**從結(jié)構(gòu)上揭示帕金森病的關(guān)鍵組分的毒性產(chǎn)生機(jī)制

在一項(xiàng)新的研究中，來自英國、意大利和西班牙的研究人員觀察到與帕金森病相關(guān)的毒性蛋白聚集物如何破壞健康的神經(jīng)元的細(xì)胞膜，導(dǎo)致它們的細(xì)胞壁出現(xiàn)缺陷，最終導(dǎo)致一系列誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡的事件。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年12月15日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Structural basis of membrane disruption and cellular toxicity by α-synuclein oligomers”。論文通信作者為英國帝國理工學(xué)院的Alfonso De Simone博士和劍橋大學(xué)的Christopher Dobson教授。

這項(xiàng)研究探究了所謂的毒性寡聚物，即當(dāng)單個(gè)蛋白錯(cuò)誤折疊并聚集在一起時(shí)出現(xiàn)的蛋白分子聚集物。就帕金森病而言，所涉及的蛋白是α突觸核蛋白（alpha synuclein）。當(dāng)α突觸核蛋白發(fā)揮正常功能時(shí)，它在大腦內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用。

這些蛋白聚集物的形成和擴(kuò)散被認(rèn)為導(dǎo)致這種漸進(jìn)性疾病的分子機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵組分。理解它們?nèi)绾芜M(jìn)入和破壞細(xì)胞為開發(fā)新的更加有效的藥物提供了機(jī)會(huì)。但是迄今為止，研究它們?nèi)绾纹茐哪X細(xì)胞是比較困難的，這是因?yàn)樗鼈兺ǔＪ遣环€(wěn)定的。在形成后不久，它們要么土崩瓦解，要么組裝成更大的對(duì)單個(gè)細(xì)胞破壞較小的結(jié)構(gòu)。

在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員能夠讓?duì)镣挥|核蛋白寡聚物在足夠長的時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定以便以前所未有的細(xì)節(jié)研究它們?nèi)绾纹茐哪X細(xì)胞。他們鑒定出這種寡聚物的一種允許它附著到細(xì)胞壁上的特異性特征和一種“結(jié)構(gòu)核心”，隨后便取得突破性的研究結(jié)果。

De Simone解釋道，“這是蛋白寡聚物的一個(gè)共同的特性：一旦結(jié)合到腦細(xì)胞的表面上，它們能夠破壞這些腦細(xì)胞。當(dāng)這種寡聚物與細(xì)胞膜接觸時(shí)，它就會(huì)破壞細(xì)胞膜的完整性，這是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的機(jī)制的一個(gè)關(guān)鍵步驟。”

劍橋大學(xué)圣約翰學(xué)院博士后研究員Giuliana Fusco博士說，“僅獲得這種信息并不意味著我們?nèi)缃衲軌蛉ラ_發(fā)一種藥物，但是明顯的是，如果我們能夠理解這些蛋白聚集物為何具有這樣的行為，那么我們就能夠在治療帕金森病方面取得更快的科學(xué)進(jìn)展。這意味著我們能夠采取一種更合理的方法來進(jìn)行藥物研發(fā)。”

毒性蛋白寡聚物是在導(dǎo)致帕金森病的一系列事件的早期階段形成的，而且據(jù)認(rèn)為這種形成過程是當(dāng)α突觸核蛋白出現(xiàn)功能故障并開始粘在一起時(shí)啟動(dòng)的。在這種情形下，它們的出現(xiàn)對(duì)神經(jīng)元功能是致命性的。一旦這些寡聚物形成，它們就會(huì)擴(kuò)散，從而允許初始的毒性寡聚物擴(kuò)散到其他的細(xì)胞中。

在這項(xiàng)新的研究中，這項(xiàng)研究人員在實(shí)驗(yàn)室中利用固態(tài)核磁共振光譜技術(shù)（solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy, SSNMR）研究了有毒性的和無毒性的α突觸核蛋白樣品。這種技術(shù)近期取得的進(jìn)展能夠讓他們以前所未有的細(xì)節(jié)研究這些蛋白寡聚物。他們描述這些寡聚物的不同特征，隨后研究了這些不同的特征如何影響它們與從大鼠中提取出的腦細(xì)胞之間的相互作用，以及它們與從人腦瘤中提取出的細(xì)胞之間的相互作用。

特別地，這項(xiàng)研究的結(jié)果可能有助鑒定出能夠攻擊這些破壞性的α突觸核蛋白寡聚物因而對(duì)它們的影響加以限制的分子。今年10月，劍橋大學(xué)成立了一個(gè)新的錯(cuò)誤折疊疾病中心，致力于開發(fā)治療包括帕金森病在內(nèi)的一系列疾病的治療策略。它的大部分工作將建立在像這樣的研究之上，從而加深對(duì)神經(jīng)退化背后的基礎(chǔ)過程的科學(xué)理解。從這一點(diǎn)而言，科學(xué)家們能夠鑒定出可能在未來的藥物中使用的分子候選物，而且如果需要的話，針對(duì)特定的疾病對(duì)它們加以優(yōu)化。

Dobson教授說，“關(guān)于這項(xiàng)研究的真正令人激動(dòng)人心的事情之一是確定一種神經(jīng)退行性疾病中的至關(guān)重要的致病性分子的結(jié)構(gòu)是可能的，而且我們也成功地提出它的毒性產(chǎn)生機(jī)制，從而為尋求合理的治療策略提供了重要的線索。”