揭示出與阿爾茨海默病和癌癥相關(guān)的酶ADAM10的三維結(jié)構(gòu)

蛋白ADAM10在健康的細(xì)胞間通信中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，它的功能故障與神經(jīng)退化、一些乳腺癌和哮喘存在關(guān)聯(lián)。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員揭示出ADAM10的原子結(jié)構(gòu)。他們的發(fā)現(xiàn)描述了一種阻止類似剪刀的ADAM10隨意地切割蛋白的自動(dòng)防故障機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年12月14日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Structural Basis for Regulated Proteolysis by the α-Secretase ADAM10”。論文通信作者為哈佛醫(yī)學(xué)院的Stephen Blacklow教授。論文**作者為哈佛醫(yī)學(xué)院的博士后研究員Tom Seegar。

觀察ADAM10的詳細(xì)形狀加深了科學(xué)家們對(duì)這種分子如何正常地發(fā)揮作用的理解，并且為探究它如何發(fā)生偏差提供基礎(chǔ)。這一發(fā)現(xiàn)也為開(kāi)發(fā)特異性地作用于ADAM10的藥物來(lái)治療它觸發(fā)的疾病奠定基礎(chǔ)。

ADAM家族

ADAM10僅是人體產(chǎn)生的22種ADAM蛋白酶中的一種。作為“解離素（disintegrin）和金屬蛋白酶”的縮寫(xiě)，這些酶通常從細(xì)胞膜上伸出來(lái)，有助細(xì)胞通過(guò)切掉細(xì)胞表面上的關(guān)鍵蛋白對(duì)它們的環(huán)境作出反應(yīng)。

比如，當(dāng)細(xì)胞表明上的Notch受體接收到來(lái)自相鄰細(xì)胞的信息時(shí)，ADAM10會(huì)切割Notch的膜結(jié)合部分，從而啟動(dòng)一系列允許這種信息進(jìn)入接收細(xì)胞中的事件。

在大腦中，ADAM10切割被稱作淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein, APP）的分子。APP是β淀粉樣蛋白（Aβ）的來(lái)源而廣為人知。作為一種斑塊形成物質(zhì)，Aβ被認(rèn)為促進(jìn)阿爾茨海默病產(chǎn)生。但是僅當(dāng)app被β分泌酶和γ分泌酶加工時(shí)，它才變成有毒性的。當(dāng)某些被稱為α分泌酶的ADAM家族成員（包括ADAM10）完成這項(xiàng)工作時(shí)，所獲得的產(chǎn)物不會(huì)淀粉樣蛋白，而且似乎是無(wú)害的，甚至是保護(hù)性的。

考慮到這些作用以及其他的在健康和疾病中的作用，科學(xué)家們?cè)噲D找出：ADAM10如何精確地與各種關(guān)鍵的分子相互作用？是什么阻止它切割附近的每種蛋白？是否能夠設(shè)計(jì)出藥物來(lái)操縱ADAM10而又不影響其他的ADAM或類似的酶？是否能夠僅在大腦中增強(qiáng)ADAM10的活性，或者僅在APP的存在下促進(jìn)無(wú)毒的app加工，同時(shí)讓ADAM10的其他活性（如Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）保持在正常的水平？

通過(guò)捕獲ADAM10的結(jié)構(gòu)圖，這些研究人員能夠讓人們更加容易地解決這些問(wèn)題。

圖片勝過(guò)千言萬(wàn)語(yǔ)

當(dāng)ADAM10的結(jié)構(gòu)圖終于被攝像頭而不是X射線晶體分析技術(shù)捕捉到時(shí)，它與人們期待的中并不相同。Blacklow說(shuō)，“它并不像是我們基于ADAM22所期待的那樣”，其中ADAM22是**的另一種結(jié)構(gòu)被科學(xué)家們破譯出的ADAM家族成員。它并不類似于與它最接近的不屬于ADAM家族的分子，比如蛇毒中的一種酶。它也并不符合任何預(yù)測(cè)的模型。

根據(jù)Blacklow的說(shuō)法，盡管ADAM22看起來(lái)像是一個(gè)球和一個(gè)杯子，但是ADAM10更多地像是箭頭形狀或者海馬形狀。

這些研究人員的的重要發(fā)現(xiàn)揭示出在年輕的ADAM10從它的前沿一點(diǎn)點(diǎn)地進(jìn)行切割而產(chǎn)生它的成熟形式之后，它不僅沒(méi)有受到控制，“而且讓細(xì)胞表面上的每種蛋白都被剪掉”。相反，一種所謂的富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域覆蓋著含有ADAM10的銳利刀片的口袋，僅當(dāng)正確的刺激物到來(lái)時(shí)，才進(jìn)行剪切。

Seegar說(shuō)，“這將ADAM10維持在一種受到限制的或者說(shuō)沒(méi)有活性的狀態(tài)。我們并不是**次猜測(cè)存在這樣的一種自動(dòng)防故障機(jī)制，但是我們是**展示這一點(diǎn)。”

從本質(zhì)上講，這些研究人員證實(shí)ADAM10具有一個(gè)“工作端（business end）”，而且該工作端受到它的一個(gè)“調(diào)節(jié)端（regulatory end）”的控制。

接下來(lái)，這些研究人員想要了解這種口袋是否被揭示出來(lái)的，以及ADAM10是如何識(shí)別app的等等。

與此同時(shí)，他們已向大眾公開(kāi)了ADAM10的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，“所以任何想要開(kāi)發(fā)治療阿爾茨海默病的人都能夠使用它”Blacklow說(shuō)。