生殖免疫研究取得進(jìn)展

胚胎發(fā)育過程中需要形成特殊的母胎界面來呵護(hù)胎兒的正常發(fā)育。母胎界面包括大量蛻膜自然殺傷細(xì)胞（dNK），這種細(xì)胞在妊娠前三個(gè)月占淋巴細(xì)胞總量的70%，如此大量存在的dNK細(xì)胞在胚胎發(fā)育中發(fā)揮何種作用，尚不清楚。近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)免疫學(xué)研究所教授魏海明、田志剛課題組合作發(fā)現(xiàn)，在人和小鼠早期妊娠蛻膜組織局部存在大量CD49a+Eomes+NK細(xì)胞亞群，通過分泌生長因子促進(jìn)胚胎的發(fā)育。缺失這種可以分泌生長因子的NK細(xì)胞，會(huì)出現(xiàn)胚胎生長受限現(xiàn)象。12月19日，相關(guān)研究成果發(fā)表在Immunity上。

胚胎發(fā)育受限和反復(fù)流產(chǎn)是臨床常見的妊娠相關(guān)疾病，與母胎免疫系統(tǒng)微環(huán)境異常密切相關(guān)。課題組通過全基因篩選，比較了蛻膜NK細(xì)胞和外周血NK細(xì)胞功能基因差異，發(fā)現(xiàn)早期妊娠蛻膜NK細(xì)胞高表達(dá)PTN、OGN等對(duì)胚胎早期發(fā)育非常重要的生長因子。胚胎來源的絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)的HLA-G與蛻膜NK細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)NK細(xì)胞大量表達(dá)生長因子，促進(jìn)胚胎發(fā)育。在反復(fù)流產(chǎn)病人中發(fā)現(xiàn)蛻膜NK細(xì)胞表達(dá)生長因子能力顯著下降，不能支持早期胚胎的正常發(fā)育。

在對(duì)小鼠妊娠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，Nfil3轉(zhuǎn)錄因子對(duì)保障CD49a+Eomes+NK細(xì)胞亞群的功能非常重要。缺失該轉(zhuǎn)錄因子，小鼠母胎界面NK細(xì)胞大幅減少，宮內(nèi)胚胎發(fā)生嚴(yán)重生長受限。此外，研究發(fā)現(xiàn)，高齡妊娠時(shí)流產(chǎn)及胚胎生長受限的發(fā)生率更高，利用老齡小鼠模型研究其中機(jī)理，發(fā)現(xiàn)老齡鼠蛻膜NK細(xì)胞雖數(shù)量變化不大，但分泌生長因子的能力顯著降低。

為了挽救由于NK細(xì)胞分泌生長因子減少導(dǎo)致的胚胎生長受限，課題組在體外用骨髓造血干細(xì)胞誘導(dǎo)出蛻膜樣NK細(xì)胞，并對(duì)小鼠進(jìn)行靜脈過繼轉(zhuǎn)輸治療，轉(zhuǎn)輸后的老齡鼠和生長因子缺陷鼠妊娠結(jié)局明顯改善，胚胎生長受限緩解。該研究發(fā)現(xiàn)了NK細(xì)胞在蛻膜組織局部具有獨(dú)特的促進(jìn)胚胎發(fā)育的生理學(xué)功能，所探索的定向誘導(dǎo)特定功能NK細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)輸方案，為臨床治療胚胎生長受限和反復(fù)流產(chǎn)等相關(guān)疾病提供了新思路。