體內(nèi)唾液酸化作用可將有害抗體變?yōu)橛幸婵寡卓贵w

來自美國麻省總醫(yī)院（MGH）和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員已經(jīng)找到一種方法，能將體內(nèi)有害的自身抗體（autoantibody）直接轉(zhuǎn)變成抗炎抗體（anti-inflammatory antibody），初步測試顯示，這種技術(shù)在自身抗體誘導(dǎo)性疾病小鼠模型中成功減輕了炎癥。這項技術(shù)由MGH風(fēng)濕病、過敏癥及免疫學(xué)部免疫學(xué)和炎癥性疾病中心Robert Anthony博士實驗室開發(fā)，涉及利用酶將半乳糖和唾液酸連接到有害免疫球蛋白G（IgG）的尾部，觸發(fā)抗炎活性。

Anthony博士表示，通過特異性修飾連接至抗體的糖分子，我們能夠?qū)?dǎo)致自身免疫性疾病的抗體轉(zhuǎn)化為抗炎抗體。盡管還需要做更多的工作，但我們希望這種抗炎抗體轉(zhuǎn)化方法能夠為罹患自身免疫性疾病和炎癥性疾病的患者產(chǎn)生有益的影響。

這項研究已于近日發(fā)表于**期刊《細(xì)胞》（Cell），文章題名為：Engineered Sialylation of Pathogenic Antibodies In Vivo Attenuates Autoimmune Disease（唾液酸化的致病性抗體在體內(nèi)減輕自身免疫性疾病疾病病情）

作者解釋稱，IgG抗體作為連接適應(yīng)性免疫系統(tǒng)和先天免疫系統(tǒng)通路之間的橋梁，在免疫系統(tǒng)中扮演著一個關(guān)鍵角色，對于清除病原微生物必不可少。然而，機(jī)體內(nèi)也會產(chǎn)生有害的IgG抗體，從而引發(fā)自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。IgG抗體也已被用于治療用途。例如，由來源于健康供體的抗體制備而成的低劑量多克隆靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）可輸注給缺乏某些抗體的患者，而高劑量IVIG在臨床上應(yīng)用于治療炎癥和自身免疫性疾病已經(jīng)超過40年。

之前的研究表明，高劑量IVIG的抗炎活性是由IgG的可結(jié)晶片段區(qū)域（即Fc區(qū)，是IgG抗體分子Y型結(jié)構(gòu)的尾巴部分）糖鏈的糖分子所決定，而且這種活性特別需要糖鏈的唾液酸化作用。糖鏈（Glycan）通常通過修飾蛋白分子的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制被連接于抗體分子上，但近期研究表明，糖鏈也能在細(xì)胞外進(jìn)行修飾。這一發(fā)現(xiàn)為Anthony博士的團(tuán)隊提供了一個工程化轉(zhuǎn)移酶的出發(fā)點，可能能夠通過修飾Fc糖鏈將炎癥性抗體轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡仔钥贵w。

將唾液酸連接到Fc糖鏈需要另一種糖，即半乳糖。因此，Anthony博士的團(tuán)隊創(chuàng)造了2種酶，B4Fc和ST6Fc，這2種酶能分別介導(dǎo)半乳糖和唾液酸的連接。當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時，這2種酶在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎小鼠模型種觸發(fā)了抗炎作用，同時在狼瘡性腎炎小鼠模型中減輕了腎損傷。文章作者表示，當(dāng)這2種酶以預(yù)防性或治療性方式使用時，明顯減輕了小鼠體內(nèi)的自身免疫性炎癥。

進(jìn)一步的分析表明，這些酶只在炎癥部位影響自身抗體，因此沒有脫靶效應(yīng)（off-target effects）。該團(tuán)隊的研究還表明，血小板激活是抗炎作用所必需的，正是激活的血小板提供了唾液酸和半乳糖。該團(tuán)隊稱，將這2種酶聯(lián)合應(yīng)用，似乎并不影響血液循環(huán)系統(tǒng)中的IgG或血液循環(huán)系統(tǒng)中的其他糖蛋白的唾液酸化作用，這可能是由于血小板只在炎癥部位釋放半乳糖和唾液酸底物。

與現(xiàn)有的IVIG治療相比，由Anthony團(tuán)隊所開發(fā)的這種新技術(shù)能夠更有效地治療炎癥和自身免疫性疾病。此外，現(xiàn)有的高劑量IVIG治療成本高昂、耗時、供貨短缺，而該團(tuán)隊的這種技術(shù)在比高劑量IVIG低400倍的劑量下仍有效，并且可通過操作機(jī)體內(nèi)的酶，消除長期輸注IVIG的需求。

調(diào)節(jié)IgG唾液酸化作用的能力也可能被用來幫助提高疫苗的免疫效果，也可幫助臨床醫(yī)生控制IgG治療。作者表示，這些研究結(jié)果強調(diào)了體內(nèi)糖工程化的治療潛力。這種體內(nèi)唾液酸化作用的潛力不僅僅局限于自身免疫性疾病和炎癥性疾病。事實上，這種方法還可應(yīng)用于目前由高劑量IVIG治療的各種疾病。體內(nèi)唾液酸化作用是一種新穎有力的方法，能通過將內(nèi)源性抗體進(jìn)行糖基工程化，將其轉(zhuǎn)化為抗炎介質(zhì)，來有效減輕有害的自身抗體所接到的炎癥作用。