化療引起的癌細胞衰老，竟然也會賦予癌細胞“干細胞”活性

人們常說，大難不死必有后福。

當然，這種夢幻版的劇情可能在武俠小說中更為常見。例如，帶有光環(huán)的主角在被奸人打下山崖后，往往會奇跡般的活下來，然后遇到高人指點或者拾得失傳已久得武功秘籍，最后練得神功，手刃仇人，迎娶白富美，走向人生巔峰。

但現(xiàn)在，科學家卻在帶有“主角光環(huán)”的癌細胞上，實實在在的觀察到了這一現(xiàn)象的存在。

近日，來自德國查理特大學醫(yī)學院腫瘤免疫學的 Clemens A. Schmitt 教授帶領(lǐng)的研究團隊在《自然》雜志上發(fā)表了一項超級重磅的研究。Schmitt 教授發(fā)現(xiàn)，那些誘導(dǎo)癌細胞進入衰老狀態(tài)的化療藥物，在把癌細胞逼上絕境的同時，也賦予它們干細胞活性，使它們具備更強的增殖和侵襲能力。而一旦這些細胞有機會生存下來突破衰老障礙，那么極少量的這種細胞就可以在小鼠體內(nèi)快速形成完整的腫瘤組織。這一發(fā)現(xiàn)同時在小鼠和人體試驗中被證實。

Schmitt 教授

說到這里，大家可能會感覺到很矛盾，化療誘導(dǎo)的衰老狀態(tài)不是會抑制癌細胞增殖嗎？為什么又會增強癌細胞的增殖能力呢？

這還得從細胞衰老說起。

細胞衰老其實是機體維持穩(wěn)態(tài)的一個重要機制。當細胞受到嚴重損傷時，例如大量無法修復(fù)的 DNA 損傷，細胞就會啟動基因重編程，誘導(dǎo)受損細胞進入衰老狀態(tài)，使其分裂停止，防止這些潛在的有害細胞的進一步增殖。顯然，這也是許多化療藥物的起效機制。

然而，有趣的是，很早之前人們就發(fā)現(xiàn)，許多涉及細胞衰老的基因，在干細胞活性的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)上占有重要地位。例如，與細胞衰老狀態(tài)密切相關(guān)的信號分子，大名鼎鼎的 P53 蛋白，在干細胞活性的維持過程中，同樣起著非常重要的作用。

更有趣的是，此前的研究還發(fā)現(xiàn)，這些受損后進入衰老狀態(tài)的細胞，可以分泌一些細胞因子，促進周圍腫瘤細胞的基因重編程，使這些腫瘤細胞獲得干細胞活性，促進腫瘤的發(fā)展。

因此，Schmitt 教授便想，化療在誘導(dǎo)癌細胞進入衰老狀態(tài)的同時，會不會也賦予癌細胞本身干細胞活性呢？

為此，Schmitt 教授首先在體外將從淋巴瘤小鼠模型中提取的癌細胞與化療藥物阿霉素一起培養(yǎng)，獲得進入衰老狀態(tài)的癌細胞或者對阿霉素耐藥的癌細胞，并對這兩組細胞進行基因富集分析（GSEA）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，那些對化療敏感身處絕境的癌細胞，其基因表達具有顯著的之前已經(jīng)確定的干細胞基因表達特征，而對阿霉素耐藥沒有進入衰老狀態(tài)的癌細胞，則沒有表現(xiàn)出這種特征。

不僅如此，Schmitt 教授還對 B 細胞慢性白血病患者體內(nèi)進入衰老的癌細胞，以及其他進入衰老狀態(tài)的多種人類來源的癌細胞，包括黑色素瘤細胞，結(jié)腸癌細胞，乳腺癌細胞進行了基因富集分析，同樣發(fā)現(xiàn)它們獲得了與干細胞相關(guān)的活性。也就是說，無論小鼠還是人類來源的癌細胞，在進入衰老狀態(tài)后，都會出現(xiàn)干細胞特征。

但是，這種干細胞活性對于癌細胞來說意味著什么呢？

在接下來的實驗中，Schmitt 教授解除了淋巴瘤細胞因化療引起的衰老狀態(tài)，結(jié)果竟然發(fā)現(xiàn)，相比于那些對阿霉素耐藥的癌細胞，經(jīng)歷絕境重獲新生的癌細胞，其增殖能力顯著提高，是這些耐藥癌細胞的 2 倍，并且這種能力一直持續(xù)到 100 天后。

同時，當把這些絕處逢生的腫瘤細胞移入小鼠體內(nèi)時，只需要 100 個癌細胞就能在小鼠體內(nèi)形成腫瘤，而那些對阿霉素耐藥沒有進入絕境的癌細胞，至少需要 1000 個以上才能在小鼠體內(nèi)形成腫瘤，也就是說，化療誘導(dǎo)的衰老相關(guān)基因重編程，在促使癌細胞進入絕境的同時，也使其學會了更強的形成腫瘤的能力。

經(jīng)歷衰老狀態(tài)后復(fù)活的癌細胞增殖能力顯著增強（紅色）

那么讓癌細胞進入衰老狀態(tài)的化療，到底是如何又賦予癌細胞干細胞活性的呢？

通過對阿霉素處理后進入衰老狀態(tài)的淋巴瘤細胞進行基因富集分析，Schmitt 教授發(fā)現(xiàn)，癌細胞內(nèi)，與干細胞活性密切相關(guān)的 Wnt 信號通路以及 Notch 通路都被顯著激活了。而由于此前的研究已經(jīng)表明 Wnt 信號通路在血液腫瘤中以及干細胞中作用更為重要，同時 Wnt 的激活還可以誘導(dǎo) Notch 激活。因此 Schmitt 教授認為，衰老相關(guān)的基因重編程應(yīng)該是通過激活癌細胞內(nèi)的 Wnt 通路導(dǎo)致其獲得干細胞活性的。

隨后，這一猜想也得到了實驗的驗證。當這些絕處逢生的癌細胞注入小鼠體內(nèi)后，若使用 Wnt 抑制劑，則可以抵消其所獲得的干細胞活性，表現(xiàn)出與化療耐藥癌細胞相似的增殖以及形成腫瘤的能力。

不僅如此，在接受環(huán)磷酰胺化療后復(fù)發(fā)的淋巴瘤患者腫瘤組織中，Schmitt 教授也發(fā)現(xiàn)了，相比于化療前，復(fù)發(fā)后的腫瘤組織中癌癥干細胞數(shù)量顯著增加，同時 Wnt 信號通路也被顯著激活。這進一步證明了，化療誘導(dǎo)的衰老相關(guān)的基因重編程也會通過激活 Wnt 通路賦予癌細胞干細胞活性的。

Wnt 抑制劑可以顯著抑制絕處逢生后癌細胞的增殖能力（右下使用 Wnt 抑制劑）

這或許也意味著，我們是時候重新考慮化療方案了。正如 Schmitt 教授所說，“下一步，我們正在準備進行一系列試驗，解決化療誘導(dǎo)的衰老相關(guān)的基因重編程會賦予癌細胞干細胞活性這一問題，并開發(fā)特定的治療方案”。