繪制出惡性瘧原蟲的藥物可靶向基因組圖譜

在一項新的研究中，來自美國加州大學(xué)圣地亞哥分校等研究機構(gòu)的研究人員利用全基因組分析和化學(xué)遺傳學(xué)（chemogenetics）方法，在惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）---一種導(dǎo)致瘧疾的瘧原蟲---的262種瘧原蟲細(xì)胞系中鑒定出新的藥物靶標(biāo)和對37種不同的抗瘧疾藥物產(chǎn)生抗藥性的抗性基因。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年1月12日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Mapping the malaria parasite druggable genome by using in vitro evolution and chemogenomics”。

這項研究證實了之前已知的有效地導(dǎo)致這種瘧原蟲產(chǎn)生抗藥性的基因修飾，而且也揭示出加深理解這種瘧原蟲潛在生物學(xué)特征的新藥物靶標(biāo)。

論文通信作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院兒科系藥理學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)教授Elizabeth Winzeler博士說，“利用惡性瘧原蟲抗性組（resistome）---抗生素抗性基因集合---和它的藥物可靶向（drug-able）的基因組將有助于指導(dǎo)新的藥物發(fā)現(xiàn)工作，和增進我們對這種瘧原蟲如何經(jīng)過進化加以反擊的認(rèn)識。”

惡性瘧原蟲是通過被感染的瘧蚊（Anopheles mosquitos）的叮咬傳播給人的單細(xì)胞原蟲。它導(dǎo)致大約所有瘧疾病例的一半。瘧疾給人類健康造成巨大影響---據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，2016年全世界有2.16億例瘧疾病例，有44.5萬人死于瘧疾---的部分原因是這種瘧原蟲特別擅長改變它的基因組來逃避和抵抗藥物治療和人體免疫系統(tǒng)。

Winzeler說，“一次感染能夠?qū)е乱粋€人體內(nèi)含有超過1萬億個無性血液階段的瘧原蟲。即便具有相對較低的隨機突變率，這些數(shù)字也賦予非凡的適應(yīng)性。在僅幾輪復(fù)制周期中，惡性瘧原蟲基因組就能夠獲得一種隨機的遺傳改變，這可能導(dǎo)致至少一個瘧原蟲對一種藥物或人體編碼的抗體產(chǎn)生抵抗力?！?/span>

這些研究人員說，這種快速的進化對控制這種疾病提出了重大的挑戰(zhàn)，但是它也能夠在體外加以利用，以便準(zhǔn)確地記錄這種瘧原蟲在已知的抗瘧疾藥物的存在下如何經(jīng)過進化產(chǎn)生抗藥性。它也能夠被用來揭示出新的藥物靶標(biāo)。

Winzeler及其同事們采用了全基因組測序和多種不同的抗瘧疾化合物，而不是關(guān)注于惡性瘧原蟲與單個化合物之間的相互作用，或者研究這種瘧原蟲中的潛在抗性基因。所獲得的數(shù)據(jù)集揭示出發(fā)生多種不同的突變?？顾幮辕懺x通常在潛在的靶基因中包含突變，而且在其他的無關(guān)基因中也包含額外的突變。

Winzeler說，“我們的研究結(jié)果證實和強調(diào)了惡性瘧原蟲進化出耐藥性是極其復(fù)雜的，但是它們也鑒定出新的藥物靶標(biāo)或者抗藥性瘧原蟲用來對每種化合物產(chǎn)生抗藥性的抗性基因。它不僅揭示出惡性瘧原蟲的復(fù)雜的化學(xué)遺傳全景，而且也為設(shè)計新的小分子抑制劑來抵抗這種病原體提供潛在的指導(dǎo)。”