繪制出惡性瘧原蟲(chóng)的藥物可靶向基因組圖譜

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校等研究機(jī)構(gòu)的研究人員利用全基因組分析和化學(xué)遺傳學(xué)（chemogenetics）方法，在惡性瘧原蟲(chóng)（Plasmodium falciparum）---一種導(dǎo)致瘧疾的瘧原蟲(chóng)---的262種瘧原蟲(chóng)細(xì)胞系中鑒定出新的藥物靶標(biāo)和對(duì)37種不同的抗瘧疾藥物產(chǎn)生抗藥性的抗性基因。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年1月12日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Mapping the malaria parasite druggable genome by using in vitro evolution and chemogenomics”。

這項(xiàng)研究證實(shí)了之前已知的有效地導(dǎo)致這種瘧原蟲(chóng)產(chǎn)生抗藥性的基因修飾，而且也揭示出加深理解這種瘧原蟲(chóng)潛在生物學(xué)特征的新藥物靶標(biāo)。

論文通信作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院兒科系藥理學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)教授Elizabeth Winzeler博士說(shuō)，“利用惡性瘧原蟲(chóng)抗性組（resistome）---抗生素抗性基因集合---和它的藥物可靶向（drug-able）的基因組將有助于指導(dǎo)新的藥物發(fā)現(xiàn)工作，和增進(jìn)我們對(duì)這種瘧原蟲(chóng)如何經(jīng)過(guò)進(jìn)化加以反擊的認(rèn)識(shí)。”

惡性瘧原蟲(chóng)是通過(guò)被感染的瘧蚊（Anopheles mosquitos）的叮咬傳播給人的單細(xì)胞原蟲(chóng)。它導(dǎo)致大約所有瘧疾病例的一半。瘧疾給人類(lèi)健康造成巨大影響---據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，2016年全世界有2.16億例瘧疾病例，有44.5萬(wàn)人死于瘧疾---的部分原因是這種瘧原蟲(chóng)特別擅長(zhǎng)改變它的基因組來(lái)逃避和抵抗藥物治療和人體免疫系統(tǒng)。

Winzeler說(shuō)，“一次感染能夠?qū)е乱粋€(gè)人體內(nèi)含有超過(guò)1萬(wàn)億個(gè)無(wú)性血液階段的瘧原蟲(chóng)。即便具有相對(duì)較低的隨機(jī)突變率，這些數(shù)字也賦予非凡的適應(yīng)性。在僅幾輪復(fù)制周期中，惡性瘧原蟲(chóng)基因組就能夠獲得一種隨機(jī)的遺傳改變，這可能導(dǎo)致至少一個(gè)瘧原蟲(chóng)對(duì)一種藥物或人體編碼的抗體產(chǎn)生抵抗力。”

這些研究人員說(shuō)，這種快速的進(jìn)化對(duì)控制這種疾病提出了重大的挑戰(zhàn)，但是它也能夠在體外加以利用，以便準(zhǔn)確地記錄這種瘧原蟲(chóng)在已知的抗瘧疾藥物的存在下如何經(jīng)過(guò)進(jìn)化產(chǎn)生抗藥性。它也能夠被用來(lái)揭示出新的藥物靶標(biāo)。

Winzeler及其同事們采用了全基因組測(cè)序和多種不同的抗瘧疾化合物，而不是關(guān)注于惡性瘧原蟲(chóng)與單個(gè)化合物之間的相互作用，或者研究這種瘧原蟲(chóng)中的潛在抗性基因。所獲得的數(shù)據(jù)集揭示出發(fā)生多種不同的突變。抗藥性瘧原蟲(chóng)通常在潛在的靶基因中包含突變，而且在其他的無(wú)關(guān)基因中也包含額外的突變。

Winzeler說(shuō)，“我們的研究結(jié)果證實(shí)和強(qiáng)調(diào)了惡性瘧原蟲(chóng)進(jìn)化出耐藥性是極其復(fù)雜的，但是它們也鑒定出新的藥物靶標(biāo)或者抗藥性瘧原蟲(chóng)用來(lái)對(duì)每種化合物產(chǎn)生抗藥性的抗性基因。它不僅揭示出惡性瘧原蟲(chóng)的復(fù)雜的化學(xué)遺傳全景，而且也為設(shè)計(jì)新的小分子抑制劑來(lái)抵抗這種病原體提供潛在的指導(dǎo)。”