揭示大腦中的多巴胺釋放機制

經(jīng)過數(shù)十年來對神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺在運動控制和尋賞行為中發(fā)揮的關(guān)鍵作用的研究，它已成為理解它的活性的無數(shù)努力的焦點，特別是當(dāng)它在帕金森病和成癮等疾病中發(fā)生偏差時。

盡管科學(xué)家們已取得了長足的進展，但對健康的多巴胺細胞釋放這種神經(jīng)遞質(zhì)的機制知之甚少，這一差距限制了科學(xué)家們開發(fā)治療一系列多巴胺相關(guān)疾病的方法的能力。

如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員**鑒定出大腦中負責(zé)精確分泌多巴胺的分子機制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年2月8日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Dopamine Secretion Is Mediated by Sparse Active Zone-like Release Sites”。

這項研究鑒定出產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元中的特定位點，這些神經(jīng)元以一種快速的空間精確的方式釋放多巴胺---這一發(fā)現(xiàn)與關(guān)于這種神經(jīng)遞質(zhì)如何在大腦中傳遞信號的當(dāng)前模型相沖突。

論文通信作者、哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)助理教授Pascal Kaeser說，“這種多巴胺系統(tǒng)在許多疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但很少有研究提出健康的多巴胺神經(jīng)元如何釋放這種神經(jīng)遞質(zhì)的基本問題。” 更好地在實驗室中理解多巴胺可能對治療多巴胺信號發(fā)生偏差的疾病的能力產(chǎn)生巨大的影響。

在大腦中，大約0.01％的神經(jīng)元負責(zé)產(chǎn)生多巴胺，但是它們控制著廣泛而多樣的大腦過程，包括運動控制、獎勵系統(tǒng)、學(xué)習(xí)和記憶。

Kaeser說，多巴胺研究集中在它的功能障礙和神經(jīng)元用于接受多巴胺的蛋白受體上。盡管這種神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮著重要的作用，但是在正常情況下，它在大腦中是如何釋放的研究受到了限制。

不再雜亂

為了鑒定出負責(zé)多巴胺分泌的分子機制，Kaeser和他的同事們著重關(guān)注中腦中的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元參與引發(fā)運動和尋賞行為的神經(jīng)回路。

這些研究人員首先尋找了活性區(qū)（active zone）---位于突觸（即一個神經(jīng)元與另一個神經(jīng)元相接觸的部位）中的特定的神經(jīng)遞質(zhì)釋放位點。利用超分辨率顯微鏡對多巴胺神經(jīng)元投射的大腦部分進行成像，他們發(fā)現(xiàn)多巴胺神經(jīng)元含有標(biāo)記活性區(qū)存在的蛋白。

這些活性區(qū)表明神經(jīng)元可能參與快速的突觸傳遞，在這種突觸傳遞中，神經(jīng)遞質(zhì)信號在毫秒內(nèi)精確地從一個神經(jīng)元轉(zhuǎn)移到另一個神經(jīng)元。

這是多巴胺神經(jīng)元中快速活性區(qū)（fast active zone）存在的**個證據(jù)，而在此之前，這些神經(jīng)元被認為僅參與所謂的容積傳遞（volume transmission），即這種神經(jīng)遞質(zhì)在大腦相對較大的區(qū)域中緩慢且非特異性地發(fā)送信號。

在多巴胺神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的活性區(qū)密度要低于在其他的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的活性區(qū)密度，而且進一步的實驗詳細地揭示出這種神經(jīng)遞質(zhì)如何在這些釋放位點上被快速地分泌和重新吸收。

Kaeser說，“我認為我們的發(fā)現(xiàn)將改變我們對多巴胺的看法。我們的數(shù)據(jù)提示著多巴胺是在特定的位置上釋放的，具有令人難以置信的空間精確度和速度，而在此之前人們認為多巴胺是緩慢地和雜亂地分泌的。”

在另一組實驗中，這些研究人員利用遺傳工具剔除幾種活性區(qū)蛋白。剔除一種被稱作RIM的特定蛋白幾乎足以完全阻止小鼠中的多巴胺分泌。RIM與包括神經(jīng)精神障礙和發(fā)育障礙在內(nèi)的一系列疾病存在關(guān)聯(lián)。但是，剔除另一種活性區(qū)蛋白對多巴胺釋放幾乎沒有影響，這表明多巴胺分泌依賴于獨特的分子機制。

論文**作者、Kaeser實驗室博士后研究員Changliang Liu說，“我們的研究表明多巴胺信號比以前認為的更有組織性。”

Liu說，“我們證實活性區(qū)和與人類遺傳研究中的精神分裂癥和自閉癥譜系障礙等疾病相關(guān)的RIM是多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵。這些新鑒定出的機制可能與這些疾病相關(guān)，而且可能導(dǎo)致在未來開發(fā)出新的治療策略。”

這些研究人員正在更加詳細地研究這些活性區(qū)，以便更加深入地理解它們在多巴胺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用以及如何操縱它們。

Kaeser說，“我們在了解整個多巴胺信號機制方面投入了很大的精力。就如今而言，大多數(shù)的治療方法為大腦提供了過量的多巴胺，這會激活了不應(yīng)該被激活的過程，因此會帶來許多副作用。”

他說，“我們長期的希望是鑒定出僅介導(dǎo)多巴胺分泌的蛋白。可以想象一下，通過操縱多巴胺釋放，我們可能能夠更好地重建大腦中的正常信號。