科學(xué)家闡明病毒失活宿主免疫系統(tǒng)進(jìn)而誘發(fā)癌癥的分子機(jī)制

病毒能夠引發(fā)癌癥并不是什么新鮮事兒了，比如，人類乳頭瘤病毒就能夠引發(fā)全球每年超過50萬的宮頸癌患者病例；也就是說，通過驅(qū)動病毒感染細(xì)胞的增殖，病毒就能夠加速制造更多的病毒，但過量的細(xì)胞增殖常常是癌癥發(fā)生的主要標(biāo)志；近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Viruses上的研究報(bào)告中，來自科羅拉多大學(xué)癌癥研究中心的研究人員通過研究探究了病毒如何利用特殊策略來確保自身存活，同時研究者還闡明了病毒如何控制人類機(jī)體的免疫系統(tǒng)，相關(guān)研究或能幫助研究人員增加基于免疫療法抵御癌癥的效果。

研究者Sharon Kuss-Duerkop博士表示，最終病毒會為了自身利益而抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)，同時促進(jìn)癌細(xì)胞的形成和增殖；更有意思的是，病毒還能夠修飾編輯人類細(xì)胞的DNA，而大部分都是通過將病毒的遺傳代碼插入到人類DNA中，以便新生的病毒能夠依靠DNA的復(fù)制而產(chǎn)生，文章中，研究者解釋了病毒并不一定會通過編輯基因來關(guān)閉宿主機(jī)體的免疫系統(tǒng)，相反，病毒會通過表觀遺傳調(diào)節(jié)的方式來抑制免疫系統(tǒng)的功能，同時還會改變宿主基因表達(dá)的程度。

病毒是通過一種DNA甲基化修飾的過程來完成上述過程的，其會促進(jìn)宿主基因組中名為DNA啟動區(qū)域的位置發(fā)生甲基化，我們可以將這些啟動子區(qū)域認(rèn)為是隔壁基因的開關(guān)，當(dāng)啟動子區(qū)域被甲基化修飾后，基因開關(guān)就會關(guān)閉，其所控制的基因就無法進(jìn)行表達(dá)了。研究者Kuss-Duerkop指出，這樣一來我們就無法獲得基因所表達(dá)的產(chǎn)物了，換句話說，通過對DNA啟動子區(qū)域進(jìn)行甲基化修飾，病毒就能關(guān)閉宿主基因的表達(dá)，但病毒自身卻并不會這樣做，這并不是說病毒會沿著DNA將甲基化基團(tuán)添加到DNA啟動子上，相反，病毒會以一種非常狡猾的方式，病毒會招募人類蛋白質(zhì)來對DNA進(jìn)行甲基化修飾，隨后關(guān)閉人類細(xì)胞中重要的DNA片段的表達(dá)。

病毒所編碼的特殊蛋白質(zhì)也會以某些方式來調(diào)節(jié)DNA的甲基轉(zhuǎn)移酶，也就意味著，病毒會促進(jìn)其宿主自身蛋白質(zhì)被過度甲基化；除此之外，病毒還會選擇性地關(guān)閉免疫系統(tǒng)用來抵御病毒感染所需要的基因，比如干擾素β，其是所有類型細(xì)胞中高度表達(dá)的一種抗病毒蛋白質(zhì)，一旦病毒采用上述策略后，就會導(dǎo)致宿主免疫系統(tǒng)無法有效抵御病毒感染，如果病毒誘發(fā)了癌癥的話，腫瘤附近的微環(huán)境也會抑制宿主免疫系統(tǒng)的功能，實(shí)際上研究者在很多癌癥中都發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象，腫瘤會將自己很好地隱藏起來以躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。

如今研究人員希望能夠招募宿主機(jī)體的免疫系統(tǒng)來有效抵御癌癥的攻擊，然而病毒會關(guān)閉免疫系統(tǒng)抵御其所誘發(fā)的癌癥的能力，因此臨床醫(yī)生們就希望能夠重新開啟免疫系統(tǒng)的功能來幫助清除癌細(xì)胞；實(shí)際上，研究人員在這一領(lǐng)域也取得了一些成功，比如PD-1抑制劑就能有效清除癌細(xì)胞的“偽裝外衣”從而促進(jìn)免疫系統(tǒng)有效殺滅癌細(xì)胞；而且CAR-T細(xì)胞療法也能夠利用特殊性工程化的T細(xì)胞來尋找癌癥特異性的蛋白，并摧毀所吸附的癌細(xì)胞。

然而，開發(fā)特殊免疫療法來抵御癌癥的挑戰(zhàn)如今依然存在，有些患者對于這些免疫療法并沒有反應(yīng)，那么答案就是如何增強(qiáng)癌癥免疫療法的作用效果，或者有針對性地選擇一些能因免疫療法而獲益的癌癥患者，這或許就需要研究人員深入理解病毒如何通過進(jìn)化來躲避機(jī)體免疫系統(tǒng)的機(jī)制了。如果病毒誘發(fā)的相關(guān)癌癥在免疫相關(guān)基因上攜帶有甲基化的DNA啟動子區(qū)域，那么增加基于免疫療法抵御癌癥的治療效果就是使得這些基因去甲基化。

最后研究者Kuss-Duerkop表示，我們并不想大范圍地關(guān)閉甲基化作用，因?yàn)槠鋾?dǎo)致細(xì)胞捏所有基因被過度激活，但對某些基因的啟動子區(qū)域去甲基化就會選擇性地恢復(fù)促癌病毒所抑制的免疫系統(tǒng)；病毒會促進(jìn)腫瘤形成，并且操控機(jī)體免疫系統(tǒng)來促進(jìn)腫瘤不斷繁殖，而這些相同的機(jī)制或許是未來研究人員開發(fā)抵御癌癥新型策略的關(guān)鍵。