激活溶酶體可讓衰老的神經(jīng)干細胞恢復(fù)青春

在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠大腦中，年輕的靜止性神經(jīng)干細胞（resting neural stem cell）在它們的溶酶體（細胞中的一種特定的細胞器，用于處理細胞垃圾）中儲存著大量的蛋白聚集物。相 關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年3月16日的Science期刊上，論文標題為“Lysosome activation clears aggregates and enhances quiescent neural stem cell activation during aging”。論文通信作者為斯坦福大學(xué)老化生物學(xué)中心副主任Anne Brunet，論文**作者為博 士后研究員Dena Leeman博士。

隨著這些神經(jīng)干細胞衰老，它們清除這些蛋白聚集物的能力逐漸下降，而且它們對“產(chǎn)生新的神經(jīng)元”信號快速作出反應(yīng)的能力減弱。這些研究人員發(fā)現(xiàn)讓這些細胞的溶酶體功能恢復(fù)正常就可恢復(fù)它們的活化能力。

在年輕的神經(jīng)干細胞中發(fā)現(xiàn)蛋白聚集物是出乎意料之外的，這部分上是因為類似的蛋白聚集物與阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展相關(guān)。這也突出強調(diào)了保持對整個生命周期中的蛋白生產(chǎn)和清除過程以及神經(jīng)干細胞活化狀態(tài)的精確控制的重要性。

Brunet說，“我們對這一發(fā)現(xiàn)感到吃驚，這是因為靜息的或者說靜止的神經(jīng)干細胞被認為是一種真正原始的細胞類型，它們僅等待活化。但是如今，我們了解到它們擁有比活化的神經(jīng)干細胞更多的蛋白聚集物，并且這些蛋白聚集物隨著細胞衰老而繼續(xù)堆積。如果我們移 除這些蛋白聚集物，那么我們能夠提高這些細胞活化和產(chǎn)生新的神經(jīng)元的能力。如果能夠恢復(fù)這種蛋白加工功能，那么這對讓衰老的靜止性神經(jīng)干細胞‘恢復(fù)青春’可能是非常重要的。”

靜止性神經(jīng)干細胞VS活化的神經(jīng)干細胞

這些研究人員先是觀察靜止性神經(jīng)干細胞的基因表達譜與那些對觸發(fā)新的神經(jīng)元產(chǎn)生的外部信號作出反應(yīng)的活化神經(jīng)干細胞（activated neural stem cell）的基因表達譜之間可能存在的差異。他們比較了當它們衰老時，它們?nèi)绾巫鞒龈淖儭?/span>

Leeman從來自年輕小鼠和老年小鼠的大腦中分離出幾種細胞群體進行研究，包括靜止性神經(jīng)干細胞、活化神經(jīng)干細胞和由活化神經(jīng)干細胞產(chǎn)生的神經(jīng)祖細胞。她發(fā)現(xiàn)靜止性神經(jīng)干細胞表達許多與溶酶體相關(guān)的基因，而活化神經(jīng)干細胞表達與一種參與蛋白破壞的蛋白復(fù)合 物（被稱作蛋白酶體）相關(guān)的基因。嚴格控制蛋白產(chǎn)生和清除可讓細胞維持必需的蛋白庫存來以執(zhí)行所需的細胞功能。

當Leeman利用一種結(jié)合到蛋白聚集物上的染料對年輕的靜止性神經(jīng)干細胞和活化神經(jīng)干細胞進行染色時，她吃驚地發(fā)現(xiàn)靜止性神經(jīng)干細胞經(jīng)染色后變得更加明亮，不過它們具有較低的蛋白產(chǎn)生率。Leeman還發(fā)現(xiàn)，相比于活化神經(jīng)干細胞，年輕的靜止性神經(jīng)干細胞在它們 的溶酶體中相對較慢地堆積這些蛋白聚集物。

Brunet說，“我們對靜止性神經(jīng)干細胞和活化神經(jīng)干細胞在參與蛋白質(zhì)量控制的基因表達中存在的差異感到非常震驚。這些年輕的原始的靜止性神經(jīng)干細胞堆積蛋白聚集物的事實讓我們想知道它們是否實際上發(fā)揮著重要的作用，而且很可能是作為降解時的一種營養(yǎng)物或 能量來源。”

Leeman發(fā)現(xiàn)年老的靜止性神經(jīng)干細胞表達更少的溶酶體相關(guān)基因，并開始堆積更高水平的蛋白聚集物。

Brunet說，“這幾乎就像是這些年老的細胞失去了存儲或停放這些蛋白聚合物的能力。我們發(fā)現(xiàn)通過激活這些年老細胞中的溶酶體或者讓它們處于饑餓狀態(tài)下以限制它們的蛋白產(chǎn)生來人為地清除這些蛋白聚合物，從而實際上恢復(fù)了這些年老的靜止性神經(jīng)干細胞的活化能 力。”

這些研究人員計劃繼續(xù)開展他們的研究，以便了解哪些類型的蛋白可能導(dǎo)致這些蛋白聚集物產(chǎn)生，從而更好地理解為何活化神經(jīng)干細胞似乎偏愛蛋白酶體而不是溶酶體，和確定在衰老過程中對蛋白聚集的調(diào)節(jié)如何遭到破壞。

“它們發(fā)揮的作用是有益的還是有害的？”

Brunet說，“我們想知道在這些年輕和年老的神經(jīng)干細胞中，發(fā)生聚集的蛋白是否是相同的。它們的作用是什么？它們發(fā)揮的作用是有益的還是有害的？它們儲存了靜止性神經(jīng)干細胞活化所需的重要因子嗎？如果是這樣的話，我們能夠通過利用這些因子來幫助年老的靜 止性神經(jīng)干細胞更快地激活嗎？它們在年輕的靜止性神經(jīng)干細胞中的存在提示著它們可能發(fā)揮著重要的作用?！?/span>