揭示腹部脂肪促進(jìn)2型糖尿病產(chǎn)生之謎

腹部深處的脂肪要比身體其他地方的脂肪更多地增加胰島素抵抗性和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。 人們已知當(dāng)腹部脂肪產(chǎn)生炎癥時(shí)，它會(huì)變得危險(xiǎn)，但是人們很難確定是什么引起這種炎癥。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員揭示出導(dǎo)致這種神秘炎癥的至少一種罪魁禍?zhǔn)讈?lái)自肝臟。他們發(fā)現(xiàn)在肥胖小鼠中，肝臟增加一種被稱作DPP4的酶的產(chǎn)生。這種酶通過(guò)血液進(jìn)入腹部脂肪。一旦進(jìn)入腹部的脂肪組織，DPP4協(xié)助激活炎性細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果于2018年3月21日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance”。論文通信作者為哥倫比亞大學(xué)瓦格羅斯內(nèi)外科醫(yī)生學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)教授Ira Tabas博士和哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)助理教授Lale Ozcan博士。論文**作者為哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心研究員Devram Ghorpade博士。

好消息是正如這些研究人員在小鼠中證實(shí)的那樣，這種炎癥能夠通過(guò)關(guān)閉肝臟中的DPP4產(chǎn)生來(lái)加以緩解。即便這些小鼠仍然肥胖，緩解腹部脂肪中的炎癥可改善它們的胰島素抵抗性---2型糖尿病的核心問(wèn)題。此外，未發(fā)表的數(shù)據(jù)表明這種通路也存在于人體中。

當(dāng)前的DPP4抑制劑并不降低脂肪組織中的炎癥或改善胰島素抵抗性

許多2型糖尿病患者口服DPP4抑制劑（被稱作gliptin）來(lái)協(xié)助控制他們的疾病。這些藥物通過(guò)阻止DPP4干擾一種刺激胰島素產(chǎn)生的激素來(lái)降低血糖。但是這些研究人員令人吃驚地發(fā)現(xiàn)這些藥物對(duì)肥胖小鼠腹部脂肪中的炎癥沒有影響。

Tabas說(shuō)，“gliptin抑制血液中的DPP4，因此它們?cè)诶碚撋蠎?yīng)該阻止脂肪組織中的炎癥，但是我們?cè)谖覀兊难芯恐袥]有發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)。”

Tabas認(rèn)為gliptin存在這種不足之處的原因可能與它們?cè)谀c道和肝臟中的作用有關(guān)。 “DPP4抑制劑通過(guò)抑制腸道中的DPP4來(lái)降低血糖。但是我們有證據(jù)表明腸道中的DPP4抑制劑最終也會(huì)促進(jìn)脂肪組織中的炎癥。這會(huì)抵消當(dāng)這些藥物到達(dá)脂肪組織中的被稱作巨噬細(xì)胞的炎性細(xì)胞時(shí)它們可能具有的抗炎作用。”

當(dāng)這些研究人員選擇性阻斷肝細(xì)胞內(nèi)的DPP4產(chǎn)生時(shí)，他們能夠降低脂肪組織中的炎癥，改善胰島素抵抗性，同時(shí)降低血糖。

這些發(fā)現(xiàn)提示著如果將DPP4抑制劑重定向到肝細(xì)胞中并遠(yuǎn)離腸道，那么它們可能更加有效。

將DPP4抑制劑直接運(yùn)送到肝臟中

在理論上，當(dāng)前的DPP4抑制劑可能通過(guò)將它們包裝到被運(yùn)送到肝臟的納米顆粒中而被重定向。然而，這些研究人員正在研究一種使用小干擾RNA（siRNA）的替代方法來(lái)關(guān)閉肝細(xì)胞中的DPP4。Tabas說(shuō)，為了確保siRNA達(dá)到合適的靶標(biāo)，可將它們附著在對(duì)肝細(xì)胞有特異性親和力的某些糖分子上。

一種補(bǔ)充的方法是在腹部脂肪組織中阻斷巨噬細(xì)胞的DPP4活性。Tabas說(shuō)，“從我們的研究中，我們知道DPP4與這些細(xì)胞表面上的一種分子相互作用，從而促進(jìn)炎癥產(chǎn)生。如果我們能夠阻止這種相互作用，那么我們可能能夠阻止這種酶引起的炎癥和胰島素抵抗性。”