我們對 Tau 蛋白的認識也許錯了好幾年

阿茲海默病（Alzheimer’s disease，AD）的兩大特征是在患者大腦中出現(xiàn)的淀粉樣蛋白（beta-amyloid）沉積和 tau 蛋白形成的纏結。但是，很多在大腦中出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積的老年人并沒有失智癥癥狀。而與 AD 相關的記憶喪失和頭腦混亂的癥狀與 tau 蛋白纏結相關。因此，近年來已有多種療法試圖靶向 tau 蛋白的產(chǎn)生和清除過程來治療 AD。日前在《Neuron》科學期刊上發(fā)表的最新研究表明，tau 蛋白在神經(jīng)細胞中的生成和分泌過程是一個主動的，受到調節(jié)的過程。這項發(fā)現(xiàn)可能幫助開發(fā)出基于靶向 tau 蛋白生成過程的 AD 療法。

研究人員多年以前就發(fā)現(xiàn)在 AD 患者的腦脊液中存在著高水平的 tau 蛋白。Tau 蛋白通常只存在于細胞內部，因此在細胞外液中發(fā)現(xiàn)這一蛋白是個令人驚異的發(fā)現(xiàn)。因為 AD 患者的大腦中有大量神經(jīng)細胞死亡，因此研究人員以為腦脊液中出現(xiàn)的 tau 蛋白是死去的神經(jīng)細胞裂解時釋放出來的。但是另外一種可能性是在 AD 的發(fā)病過程中神經(jīng)細胞主動生成和分泌更多 tau 蛋白。

位于美國圣路易斯的華盛頓大學（Washington University）的研究人員利用一種稱為穩(wěn)定同位素標記動力學（stable isotope labeling kinetics，SILK）的研究方法對 AD 患者和健康人腦脊液中的 tau 蛋白進行了研究。這項技術不但能夠讓他們測量 tau 蛋白的代謝速度和半衰期，而且能夠檢測出不同類型 tau 蛋白的存在。

“我們發(fā)現(xiàn)在健康人和 AD 患者腦脊液中存在的 tau 蛋白都被截斷了，”文章的共同**作者、華盛頓大學神經(jīng)內科系的 Nicolas Barthelemy 博士說：“截斷的 tau 蛋白的釋放特征和完整 tau 蛋白不同，這一發(fā)現(xiàn)支持 tau 蛋白在生理和病理狀態(tài)下都被主動處理的假說。”

研究人員同時用 SILK 技術檢測了在培養(yǎng)皿中從人類誘導性多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化的神經(jīng)元生成和釋放 tau 蛋白的過程。“使用 iPSC 進行的研究非常有價值，因為它能夠讓我們研究在人體中無法考察的問題，”文章的作者之一、華盛頓大學的心理學教授 Celeste Karch 博士說：“我們發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元內有些形態(tài)的 tau 蛋白的降解速度比其它類型要快。有趣的是這種類型的 tau 蛋白就是在 AD 中容易發(fā)生錯誤折疊并且聚集的 tau 蛋白。” 而且研究人員發(fā)現(xiàn) tau 蛋白非常一致地當神經(jīng)元在體外培養(yǎng) 3 天之后在培養(yǎng)液中出現(xiàn)。這意味著 tau 蛋白的釋放是一個主動的過程，與死亡的神經(jīng)元無關。

AD 患者大腦中的 tau 蛋白纏結通常在淀粉樣蛋白沉積出現(xiàn)多年后才出現(xiàn)。淀粉樣蛋白和 tau 蛋白之間的關系一直沒有得到澄清。對 24 名非常輕度 AD 患者和年齡相仿的健康志愿者的 tau 蛋白和淀粉樣蛋白的研究表明淀粉樣蛋白沉積與 tau 蛋白的生成速度有關。

“不管一個人有沒有 AD 癥狀，如果大腦中有淀粉樣蛋白沉積，那么他的可溶性 tau 蛋白的生成速度會升高，”文章的資深作者、華盛頓大學神經(jīng)內科系的 Randall Bateman 教授說。

這項研究進一步加深了我們對 AD 中最關鍵的淀粉樣蛋白和 tau 蛋白之間的相互作用的理解。因為 tau 蛋白與大腦損傷有密切的關系，所以這一蛋白的過度生成可能是 AD 發(fā)病過程中的關鍵性步驟，而降低 tau 蛋白的合成可能幫助治療 AD。

下一步，研究人員將利用 SILK 技術對其它因為 tau 蛋白聚集導致的神經(jīng)退行性疾病進行研究，其中包括進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy）和皮質基底節(jié)變性（corticobasal degeneration）。“我們預計這些發(fā)現(xiàn)能夠幫助我們將 AD 與其它類型的 tau 蛋白病（tauopathies）區(qū)分開，”Bateman 博士說。