將“冷腫瘤”變?yōu)椤盁崮[瘤” 組合療法逆轉(zhuǎn)免疫療法抗藥性

今日，Checkmate Pharmaceuticals公司在美國癌癥研究協(xié)會(AACR)2018年年會上發(fā)布了該公司開發(fā)的CMP-001與默沙東(MSD)公司的Keytruda(pembrolizumab)構(gòu)成的組合療法治療晚期黑色素瘤的臨床1b期試驗數(shù)據(jù)。CMP-001是一種Toll樣受體9(TLR9)的激動劑，而pembrolizumab是PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑。試驗結(jié)果表明，CMP-001與pembrolizumab的組合能夠讓那些對單一PD-1抑制劑療法產(chǎn)生抗性的患者身上的腫瘤得到顯著且持久的緩解。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的誕生是癌癥治療歷史上的一個重大突破，它讓患者自身的免疫細(xì)胞能夠識別和殺傷腫瘤。但是腫瘤除了表達(dá)免疫檢查點(diǎn)受體的配體來抑制T細(xì)胞激活以外，還有其它手段在腫瘤周圍形成免疫抑制的微環(huán)境。其中一個方法是募集不成熟的漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDC)。不成熟的pDC不會表達(dá)I型干擾素(IFNa)，它們會支持具有免疫抑制能力的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和髓樣來源抑制性細(xì)胞(MDSC)的功能。

Checkmate公司開發(fā)的CMP-001通過與TLR9受體結(jié)合，能夠激活不成熟的pDC，讓它們生成大量的IFNa，同時提高其它共刺激因子的表達(dá)，和向T細(xì)胞的腫瘤抗原呈現(xiàn)。這些過程綜合起來會形成有效的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。

截止到2018年3月27日，總計85名晚期黑色素瘤患者接受了CMP-001和pembrolizumab的組合療法。CMP-001以瘤內(nèi)給藥(IT)的方式注射到患者身上的一個或多個病灶中。研究人員使用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST 1.1)對所有靶向和未靶向病灶的反應(yīng)進(jìn)行了評估。

試驗結(jié)果表明，CMP-001和pembrolizumab的組合在平均已經(jīng)接受過兩種療法且癥狀繼續(xù)惡化的患者身上能夠引發(fā)顯著而持久的全身性腫瘤縮小。不但接受注射的皮膚病灶得到緩解，未接受注射的皮膚病灶以及淋巴結(jié)、肝臟和脾臟中的轉(zhuǎn)移瘤也顯著減小。在69名意向治療(ITT)患者中，客觀緩解率(ORR)達(dá)到22%，其中包括2例完全緩解和13例部分緩解。在獲得緩解的患者中，有6名患者的療效持續(xù)時間超過6個月，其中2名患者的療效持續(xù)時間超過84周。

對腫瘤附近免疫微環(huán)境的檢測證實了CMP-001激活腫瘤附近pDC表面TLR9的效果，其中包括：

血清中被干擾素誘導(dǎo)的CXCL10趨化因子的水平平均提高了5.9倍

病灶處CD8陽性T細(xì)胞和PD-L1表達(dá)量升高

RNAseq對病灶處基因表達(dá)圖譜的分析表明基因表達(dá)表現(xiàn)出與T細(xì)胞炎性反應(yīng)和PD-1反應(yīng)相關(guān)的特征

對組合療法反應(yīng)不佳的患者在接受治療前腫瘤中的pDC數(shù)量很少，而對組合療法產(chǎn)生反應(yīng)的患者在接受治療前pDC的數(shù)量是前者的10倍

“在患者身上觀察到的遠(yuǎn)隔效應(yīng)(abscopal effect)是成功瘤內(nèi)免疫療法的經(jīng)典標(biāo)志，”這項臨床試驗的負(fù)責(zé)人，愛荷華大學(xué)(Universityof Iowa)的內(nèi)科臨床教授Mohammed Milhem博士說：“在這類患者群中，pembrolizumab單一療法的緩解率幾乎不可能超過7%。如果這些結(jié)果得到驗證，這一藥物組合可能為對pembrolizumab產(chǎn)生抗性的晚期黑色素瘤患者提供有效的治療選擇。”

Checkmate公司的創(chuàng)始人兼CEO Art Krieg博士補(bǔ)充道：“CMP-001的抗癌機(jī)理并不局限于黑色素瘤，它可能可以用于治療大多數(shù)腫瘤類型，其中包括那些以前對PD-1療法沒有反應(yīng)的腫瘤。”

我們期待這一新療法能為那些對單一免疫療法反應(yīng)不佳的患者帶來新的希望。