巨噬細胞竟是維持乳腺干細胞的“搖籃”

干細胞能夠分化成幾種不同類型的細胞。乳腺干細胞在青春期促進乳房發育并且在妊娠和哺乳期間是非常活躍的。

干細胞有多種類型，從定向分化為某些器官（如乳腺）中的細胞的干細胞，到幾乎能夠形成體內任何細胞的干細胞。這些細胞也可能發生癌變，導致腫瘤產生并最終導致癌細胞擴散到其他器官中。

為了更好地理解乳腺干細胞如何調節乳腺發育以及它們如何發生癌變，來自美國和荷蘭的研究人員研究了巨噬細胞如何通過分子信號傳導機制與乳腺干細胞相互作用。他們發現巨噬細胞在維持乳腺干細胞微環境（niche）中發揮重要的作用。相關研究結果于2018年5月17日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Notch ligand Dll1 mediates cross-talk between mammary stem cells and the macrophageal niche”。論文通信作者為美國普林斯頓大學的Yibin Kang教授和Rumela Chakrabarti博士。

這些信號傳導機制涉及一種被稱作Notch的蛋白，它是一種被稱作Dll1的信號分子的受體。 Kang實驗室之前的研究已發現乳腺干細胞能夠產生大量的Dll1。在當前的這項新的研究中，這些研究人員敲除了小鼠中的Dll1基因，發現青春期的乳房發育顯著延遲，以及懷孕和哺乳期間的乳房擴張發生延遲。此外，在乳腺發育和妊娠期間，乳腺干細胞的數量減少了。與此同時，與Dll1敲除小鼠相比，Dlll基因完整的小鼠含有的乳腺具有更大的再生能力和分化成成熟的乳房細胞的能力。

這些缺乏Dll1的小鼠在它們的乳腺中也有較少的巨噬細胞。這些研究人員發現，Dll1與Notch2和Notch3受體的結合對保持在乳腺干細胞微環境中較高的巨噬細胞數量是至關重要的，并且對保持這些乳腺細胞處于干細胞狀態也是非常重要的。

這些研究人員還發現Dll1的存在與另一種涉及Wnt蛋白的信號通路中的基因表達有關。 Dll1的表達導致巨噬細胞表達Wnt3、Wnt10和Wnt16基因，這進一步增強了乳腺干細胞的干細胞行為。當這些研究人員另遺傳手段或化學方法讓小鼠乳腺中的巨噬細胞失活時，乳腺干細胞的活性下降了。

Kang說，“我們得出結論：由乳腺干細胞產生的信號分子Dll1激活巨噬細胞中的信號來維持乳腺干細胞。這些乳腺干細胞和巨噬細胞的存活和功能是相互依賴的，而且它們通過這些細胞信號傳導系統進行通信。”

Chakrabarti說，“這種發生在乳腺干細胞微環境中的'Notch-Wnt交談'對乳腺發育是至關重要的。這種交談可能對乳腺癌產生影響，這是因為這些信號傳導通路的活性在乳腺癌中是異常增加的。”