靶向組蛋白去甲基化酶 為治療結(jié)直腸癌提供新靶點(diǎn)

組蛋白去甲基化酶JMJD1A在多種腫瘤中存在過(guò)表達(dá)能夠促進(jìn)癌癥進(jìn)展。之前研究表明JMJD1A能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展，但是該分子在結(jié)直腸癌中的作用還沒(méi)有得到完全了解。最近來(lái)自廈門大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)JMJD1A能夠通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)途徑促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展并揭示了具體機(jī)制，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊JBC上。

在這項(xiàng)研究中，研究人員報(bào)道JMJD1A在結(jié)直腸癌樣本中存在過(guò)表達(dá)，并且其表達(dá)與增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）存在正相關(guān)性。敲低JMJD1A能夠抑制增殖相關(guān)基因表達(dá)，比如c-Myc，cyclin D1和PCNA，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖，暫停細(xì)胞周期進(jìn)展，并抑制異種抑制小鼠的腫瘤發(fā)生。

更進(jìn)一步的研究表明，敲低JMJD1A能夠抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移，侵襲和肺轉(zhuǎn)移，這些作用通過(guò)抑制MMP9表達(dá)和酶活性來(lái)實(shí)現(xiàn)。GEO數(shù)據(jù)庫(kù)分析揭示JMJD1A在人結(jié)直腸癌樣本中的表達(dá)與Wnt/β-catenin靶基因表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系，包括c-Myc，cyclin D1和MMP9。

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，JMJD1A能夠通過(guò)促進(jìn)β-catenin表達(dá)并與β-catenin相互作用增強(qiáng)其轉(zhuǎn)激活進(jìn)而增強(qiáng)Wnt/β-catenin信號(hào)途徑。JMJD1A能夠移除c-Myc和MMP9基因啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白H3Kme2的甲基基團(tuán)，相比之下，缺失去甲基化酶活性的JMJD1A H1120A變異無(wú)法對(duì)這些基因啟動(dòng)子的H3Kme2進(jìn)行去甲基化，無(wú)法幫助β-catenin誘導(dǎo)靶基因表達(dá)，進(jìn)而無(wú)法促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展。這些結(jié)果表明Wnt/β-catenin信號(hào)途徑激活需要JMJD1A的去甲基化酶活性，結(jié)直腸癌樣本中JMJD1A的表達(dá)水平能夠預(yù)測(cè)癌癥不良結(jié)果。

總的來(lái)說(shuō)，JMJD1A能夠通過(guò)增強(qiáng)Wnt/beta-catenin信號(hào)途徑促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展，提示JMJD1A可能是治療結(jié)直腸癌的一個(gè)潛在分子靶點(diǎn)。