鑒定出體內(nèi)激活先天性免疫反應(yīng)的微型生物反應(yīng)器

在一項新的研究中，美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的分子生物學(xué)教授Zhijian Chen和研究生Mingjian Du報道一種檢測DNA的酶形成起著微型生物反應(yīng)器作用的液滴，從而產(chǎn)生激活先天性免疫反應(yīng)---身體首先對感染作出的反應(yīng)---的分子。這項研究可能導(dǎo)致人們開發(fā)出治療感染、自身免疫疾病和癌癥的新療法。相關(guān)研究結(jié)果于2018年7月5日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“DNA-induced liquid phase condensation of cGAS activates innate immune signaling”。

Chen說，這三種疾病都具有的一種特征是DNA---不論是外來的還是自身的---在細(xì)胞質(zhì)中的存在。

2012年，Chen實驗室發(fā)現(xiàn)了環(huán)狀GMP-AMP合酶（cyclic GMP-AMP synthase, cGAS），它作為細(xì)胞報警系統(tǒng)中的傳感器發(fā)揮作用，用于激活先天性免疫系統(tǒng)。身體有兩種免疫系統(tǒng)。**種是先天性免疫系統(tǒng)，讓身體抵御它**遇到的威脅。第二種是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，它部署專門的免疫細(xì)胞來根除病原體。

先天性免疫傳感器cGAS在細(xì)胞中不應(yīng)當(dāng)存在DNA的地方遇到DNA---不論是來自病原體還是來自身體自身的細(xì)胞（在自身免疫性疾病的情況下）---時會發(fā)出警報。Chen還鑒定出由酶cGAS產(chǎn)生的小分子cGAMP，它作為觸發(fā)先天性免疫反應(yīng)的第二信使發(fā)揮功能。

這項新的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)cGAS遇到致病性DNA時，它會與DNA結(jié)合在一起而形成液滴大小的微型生物反應(yīng)器，而且在膜缺乏的情形下，這些液滴仍能保持在一起。這項研究鑒定出將這些液滴保持在一起的液相分離機(jī)制，這類似于在搖動一瓶沙拉醬后，油從醋中分離出來的方式。Chen說，“這些液滴充當(dāng)著微型生物反應(yīng)器的作用，加速發(fā)生產(chǎn)生小分子cGAMP的反應(yīng)，從而激活免疫系統(tǒng)。”

Chen說，“通過詳細(xì)地了解這種通路，就有可能開發(fā)出各種用于治療癌癥和其他疾病的藥物。如今有幾家公司正在開發(fā)潛在的療法。對狼瘡等自身免疫疾病---cGAS被細(xì)胞內(nèi)部的自我DNA異常地激活---而言，目標(biāo)就是找到cGAS抑制劑。在遭受感染后，增強(qiáng)身體免疫防御將是有好處的。也有希望找到激活cGAS通路的藥物來增強(qiáng)癌癥免疫療法的效果。”

在這項研究中，Du和Chen在cGAS系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了一種閾值效應(yīng)。在試管中開展的實驗中，他們發(fā)現(xiàn)盡管DNA和cGAS都是啟動無膜液滴形成所必需的，但是微量的DNA或cGAS都不能發(fā)出警報。

當(dāng)DNA和cGAS的水平達(dá)到閾值時，液滴形成并且這種通路開始運作。他說，這種閾值反應(yīng)允許酶cGAS耐受可能與細(xì)胞中的這種酶接觸的低水平自我DNA，但是當(dāng)DNA達(dá)到閾值水平時，這種接觸會引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，比如在遭受病毒感染的情形下。

這種機(jī)制確保免疫系統(tǒng)能夠在不導(dǎo)致健康人產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)的情形下抵抗感染。Chen說，然而，在一些人體內(nèi)，較高的自我DNA水平與細(xì)胞內(nèi)的cGAS接觸，這就能夠會導(dǎo)致自身免疫疾病。

Chen說，“我們之前研究過一種自身免疫疾病小鼠模型。在一項我們能夠移除50％的cGAS酶的實驗中，我們發(fā)現(xiàn)這樣做完全治愈了小鼠所患的疾病。在之前，這個發(fā)現(xiàn)是很難解釋的。如今，這個關(guān)于cGAS-DNA相分離閾值效應(yīng)的新模型解釋了這一點。”