新的抗體分析方法可加快合理的HIV疫苗開發(fā)

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所的研究人員提出了一種更快的方法來分析實(shí)驗(yàn)性疫苗抵抗HIV和其他病原體的結(jié)果。他們的新方法讓科學(xué)家們快速地評估對一種病原體或疫苗作出反應(yīng)時(shí)個(gè)體產(chǎn)生的全部抗體譜，并確定這些抗體是否可能有效地抵抗這種病原體。相關(guān)研究結(jié)果于2018年8月7日在線發(fā)表在Immunity期刊上，論文標(biāo)題為“Electron-Microscopy-Based Epitope Mapping Defines Specificities of Polyclonal Antibodies Elicited during HIV-1 BG505 Envelope Trimer Immunization”。論文通信作者為斯克里普斯研究所的Lars Hangartner博士和Andrew Ward博士。

Hangartner說，“我們?nèi)缃衲軌驇缀鯇?shí)時(shí)地觀察抗體反應(yīng)產(chǎn)生。”Ward補(bǔ)充道，“這能夠適用于任何病原體?！?/span>

當(dāng)一種病原體發(fā)起攻擊時(shí)，你的免疫系統(tǒng)會聚集一大群抗體進(jìn)行反擊。這些抗體中的一些會失敗，但是有一些抗體可能會接近于擊敗病原體的防御。隨著時(shí)間的推移，這些**的抗體經(jīng)進(jìn)化后靶向病原體的脆弱位點(diǎn)。如果一切順利的話，那么抗體將靶向這些表位，中和這種入侵者并提供終身免疫力。

疫苗通過誘導(dǎo)身體產(chǎn)生抵抗未來入侵者的中和抗體而起作用。對疫苗進(jìn)行測試往往是一個(gè)漫長的過程：在初次免疫接種之后，在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)進(jìn)行一系列加強(qiáng)接種。分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)所花費(fèi)的時(shí)間意味著科學(xué)家們往往直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)才會看到疫苗是否有效，這使得在面對新出現(xiàn)的疾病時(shí)特別難以調(diào)整治療策略。

通過這項(xiàng)新研究，科學(xué)家們終于有了一種方法來幾乎實(shí)時(shí)地繪制抗體進(jìn)化圖譜。這項(xiàng)新技術(shù)建立在斯克里普斯研究所領(lǐng)導(dǎo)的免疫學(xué)突破和一種稱為電子顯微鏡的成像技術(shù)的基礎(chǔ)上。利用這種成像技術(shù)可揭示出與靶病原體（如HIV）結(jié)合在一起的抗體的結(jié)構(gòu)。

這些研究人員使用了在一項(xiàng)HIV疫苗試驗(yàn)的不同階段收集的兔子血樣樣品。他們對這些樣品進(jìn)行了純化，將純化的分子進(jìn)行降解，直到他們能夠提取出抗體片段。他們隨后將這些抗體片段與它們的靶標(biāo)（即病毒蛋白）混合在一起，并在電子顯微鏡下對它們進(jìn)行成像，從而揭示出免疫系統(tǒng)如何發(fā)起對病原體的攻擊。

論文共同**作者、前斯克里普斯研究所研究員Matteo Bianchi博士（如今在瑞士蘇黎世大學(xué)醫(yī)學(xué)病毒學(xué)研究所任職）說，“在微調(diào)HIV Env三聚體與抗體片段形成的免疫復(fù)合物的生物化學(xué)性質(zhì)后，我們能夠建立一種非常可靠的方法，從而允許進(jìn)行半定量電子顯微鏡分析。”

這種新方法基于一種稱為負(fù)染色成像（negative stain imaging）的相對低技術(shù)含量的方法，這有助于這些研究人員發(fā)現(xiàn)有希望的抗體，或者更常見的是，發(fā)現(xiàn)不那么吸引人的抗體。

最后，這些研究人員能夠快速地發(fā)現(xiàn)一種疫苗是否推動免疫系統(tǒng)沿著正確的道路行進(jìn)。在一種疫苗不起作用的情形下，這種方法能夠給人們提供有關(guān)如何改進(jìn)這種疫苗的信息。

論文共同**作者、Ward實(shí)驗(yàn)室研究助理Hannah Turner說，“你能夠根據(jù)這種方法的結(jié)果改變研究方向。我們之前從未像現(xiàn)在這樣對我們的抗體進(jìn)行拍照，這讓我們更全面地了解發(fā)生了什么以及我們?nèi)绾文軌蛴绊懸呙缃臃N過程?！?/span>

盡管所獲得的這些圖片不是高分辨率的，但是這些研究人員很高興地報(bào)道這種層次的分析--僅需數(shù)天的時(shí)間---可能成為全世界的一種常規(guī)測試。Ward說，“大多數(shù)研究所至少擁有開展這種層次的分析的技術(shù)和資源?！?/span>

為了更仔細(xì)地觀察這些抗體，Ward利用高科技的低溫電子顯微鏡獲得了這些抗體與它們的病毒靶標(biāo)結(jié)合在一起時(shí)的高分辨率三維圖片。這些詳細(xì)的圖片揭示出可能有助于科學(xué)家們改進(jìn)未來的實(shí)驗(yàn)性HIV疫苗的更多細(xì)節(jié)。

這些研究人員表示，他們的更快方法可能為個(gè)性化疫苗設(shè)計(jì)打開大門。比如，這項(xiàng)研究包括產(chǎn)生許多有效抗體的“高反應(yīng)性”兔子和產(chǎn)生許多較弱抗體的“低反應(yīng)性”兔子。展望未來，人們可能在人類疫苗或治療性試驗(yàn)中使用這種新方法，以便在早期快速地將高反應(yīng)者與低反應(yīng)者區(qū)分開來，從而為患者及其醫(yī)生尋找提供群體免疫力的有效療法和疫苗節(jié)省關(guān)鍵時(shí)間。