結(jié)腸腫瘤干細(xì)胞巢研究—從潘氏細(xì)胞談起

(3)炎性因子巢。近年來發(fā)現(xiàn)炎性因子在部分腫瘤中能刺激腫瘤干細(xì)胞增殖和維持其功能，盡管目前對腫瘤干細(xì)胞炎性因子巢的研究較少，但部分炎性因子如TGFβ、SDF1、bFGF和NO等對腫瘤干細(xì)胞的重要作用已經(jīng)得到部分揭示，值得深入研究。

(4)免疫巢。免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的相互關(guān)系至今在很多方面仍是一個謎，然而免疫細(xì)胞必定參與了腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的諸多過程。近年來對腦膠質(zhì)瘤的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞常位于CD133陽性的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞附近，腫瘤干細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)能分泌更多的炎性因子，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的趨化作用，這些被誘導(dǎo)到腫瘤干細(xì)胞周圍的免疫細(xì)胞，對腫瘤對抗免疫、促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移等方面均有重要作用。

盡管名稱各異，但也許這些“巢”在本質(zhì)上是一致的，均是圍繞在腫瘤干細(xì)胞周圍的細(xì)胞成分，這些巢之間相互依存、關(guān)系緊密，如缺氧不僅可以誘導(dǎo)血管巢的形成，還可以招募到腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，三者共同作用保護(hù)腫瘤干細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、轉(zhuǎn)移。值得注意的是，腫瘤干細(xì)胞和干細(xì)胞巢之間的關(guān)系并不是單向的，而是相互影響，相互促進(jìn)。隨著研究的深入，對于腫瘤干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞巢兩者之間的關(guān)系產(chǎn)生了一個類似于“先有雞還是先有蛋”的疑問，此外，不同的腫瘤干細(xì)胞巢中腫瘤干細(xì)胞的特性是否一致也是一個亟待回答的問題。

在結(jié)腸腫瘤干細(xì)胞研究中，盡管上述“巢”并未被完整論及，但目前已有初步研究提示這些“巢”的存在，如研究發(fā)現(xiàn)缺氧巢可保護(hù)CD133陽性結(jié)腸癌干細(xì)胞免于化療打擊。此外，盡管在結(jié)腸癌中未得到證實，缺氧巢在胃癌研究中還被證實能促進(jìn)胃癌干細(xì)胞轉(zhuǎn)移。而隨著抗血管生成治療、免疫治療在結(jié)腸癌中的日趨成功，可以預(yù)見未來結(jié)腸癌干細(xì)胞巢研究必將成為熱點。

3 以潘氏細(xì)胞為代表的腸上皮細(xì)胞在結(jié)腸腫瘤發(fā)展中的可能作用

結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展是一個漫長的過程，涉及多個基因突變和細(xì)胞信號通路調(diào)控的紊亂，總體過程相對清晰，基本需要經(jīng)過正常上皮→腺瘤（小、中、大）→腺癌這一過程，是理想的腫瘤研究模型。

3.1 潘氏細(xì)胞在結(jié)腸腺瘤中的作用

承前所述，由于人類腸道系統(tǒng)在胚胎發(fā)育及功能上的差異，導(dǎo)致其上皮細(xì)胞成分有所不同，在人腸上皮組織中，潘氏細(xì)胞主要分布于小腸，而在大腸中十分少見，部分動物如小鼠和大鼠中此類細(xì)胞的分布規(guī)律和人類相似。然而值得注意的是，在腸道腫瘤動物模型中，如APC基因敲除的鼠模型，腫瘤(大多是腺瘤)幾乎均發(fā)生于小腸，極少發(fā)生于大腸；而人腸道腫瘤(腺瘤/腺癌)幾乎均發(fā)生于結(jié)腸，極少見于小腸，這種差別導(dǎo)致在動物研究和人研究上的差異。盡管如此，潘氏細(xì)胞仍可在部分結(jié)腸腫瘤中發(fā)現(xiàn)(根據(jù)研究樣本的不同，人結(jié)腸腺瘤中發(fā)現(xiàn)潘氏細(xì)胞的比例在21.4%~38.5%之間)。有意思的是動物模型中右半結(jié)腸可發(fā)現(xiàn)部分潘氏細(xì)胞樣細(xì)胞；而人結(jié)腸腺瘤中潘氏細(xì)胞同樣多位于右半結(jié)腸。筆者所在課題組利用APC基因敲除小鼠制作結(jié)腸腺瘤模型，以EphB2、N1CD、β-Catenin等可輔助作為干細(xì)胞標(biāo)志，發(fā)現(xiàn)潘氏細(xì)胞多數(shù)情況下位于腺瘤底部，更接近正常的腺窩，而該位置也是EphB2、N1CD表達(dá)最為明顯的地方，位于腫瘤頂部相對惡性的部位(β-Catenin陽性)則較少有潘氏細(xì)胞存在；提示潘氏細(xì)胞在結(jié)腸腫瘤早期可能具有重要作用。值得注意的是在其他學(xué)者的研究中發(fā)現(xiàn)，在人結(jié)腸腺瘤中，即便組織學(xué)觀察未能發(fā)現(xiàn)典型的潘氏細(xì)胞形態(tài)，但染色結(jié)果顯示在這些腺瘤中存在潘氏細(xì)胞分化細(xì)胞或“瘤化”的潘氏細(xì)胞，以上結(jié)果均提示潘氏細(xì)胞在結(jié)腸腫瘤發(fā)生過程中至少在某個階段(如腺瘤)可能起到關(guān)鍵作用。