研究揭示人類病原真菌感染孢子形成的細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制

中國科學(xué)院微生物研究所真菌學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王琳淇課題組在國際期刊eLife上發(fā)表了題為Genetic basis for coordination of meiosis and sexual structure maturation in Cryptococcus neoformans 的研究成果。研究報(bào)道了新生隱球菌（年死亡人數(shù)超過20萬，致死率20%-70%）性結(jié)構(gòu)發(fā)育與減數(shù)分裂過程在時(shí)空上高度偶聯(lián)，而該偶聯(lián)作為一個(gè)核心命運(yùn)決定機(jī)制激發(fā)了感染孢子的產(chǎn)生。這是該課題組繼在Nature Microbiology（2018年6月期Nature Microbiology 標(biāo)題文章）發(fā)表后再次揭示隱球菌有性生殖的細(xì)胞調(diào)控機(jī)制。

孢子作為一個(gè)抗性結(jié)構(gòu)廣泛地參與病原微生物的感染。對于病原細(xì)菌來說，感染孢子的形成來自于無性繁殖周期。由于無性繁殖并不能有效地產(chǎn)生遺傳重組，因而導(dǎo)致感染孢子之間遺傳多樣性較小。與細(xì)菌不同，真核病原菌（如真菌）能夠利用有性生殖產(chǎn)生孢子（性孢子）。在有性生殖過程中，減數(shù)分裂重組能夠極大促進(jìn)性孢子基因組的多樣性，從而導(dǎo)致高致病力和藥物抗性孢子的產(chǎn)生，提供種系優(yōu)勢（lineage benefit）。因此性孢子能夠通過物理抗性優(yōu)勢以及種系優(yōu)勢這兩個(gè)層面貢獻(xiàn)真核病原菌的感染。新生隱球菌是研究真核病原菌有性生殖的良好材料，其有性生殖的產(chǎn)物有性孢子可作為關(guān)鍵的感染繁殖體參與早期宿主肺臟定植。鑒于它的重要性，大量的研究旨在揭示性孢子形成的新基因。然而，該過程的細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制未見報(bào)道。

在隱球菌性孢子形成前存在兩個(gè)平行的事件：性結(jié)構(gòu)（又稱為擔(dān)子（basidium）：擔(dān)子菌門真菌的標(biāo)志細(xì)胞結(jié)構(gòu)）成熟和減數(shù)分裂過程。王琳淇課題組發(fā)展了一個(gè)新穎的定量表型評估策略（擔(dān)子成熟指數(shù)分析）并鑒定了一個(gè)性結(jié)構(gòu)特異性的指示分子Fad1去精確評估隱球菌性結(jié)構(gòu)成熟的不同發(fā)育階段。利用該策略可實(shí)現(xiàn)對性結(jié)構(gòu)成熟和減數(shù)分裂過程偶聯(lián)的可視化，從而直接證實(shí)了這兩個(gè)事件的時(shí)空偶聯(lián)關(guān)系。隨后，通過檢測隱球菌有性生殖過程中多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的全基因組基因誘導(dǎo)特征，鑒定了決定性結(jié)構(gòu)成熟和減數(shù)分裂偶聯(lián)的關(guān)鍵調(diào)控環(huán)路。該環(huán)路關(guān)鍵基因的缺失能夠解除偶聯(lián)，重要的是，偶聯(lián)的解除最終完全阻斷了感染孢子的產(chǎn)生。

在真菌有性生殖過程中，性結(jié)構(gòu)分化需要與減數(shù)分裂過程精密協(xié)調(diào)，從而保證子裔的形成。盡管該假說提出已久，然而其中的分子和細(xì)胞機(jī)制并不清楚。該研究從多個(gè)角度證實(shí)性結(jié)構(gòu)分化和減數(shù)分裂過程的時(shí)空偶聯(lián)可作為一個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制參與性孢子的形成。此外，負(fù)責(zé)偶聯(lián)的調(diào)控環(huán)路在真菌中十分保守，暗示該環(huán)路控制的偶聯(lián)可能廣泛負(fù)責(zé)真菌性孢子的產(chǎn)生。

王琳淇的研究得到國家科技重大專項(xiàng)（傳染病專項(xiàng)）、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金委“優(yōu)秀青年科學(xué)基金”、面上項(xiàng)目等的支持。微生物所博士生劉林霞、助理研究員何光軍和博士生陳磊為共同**作者。西南大學(xué)教授廖國建課題組、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部研究員楊恩策和微生物所副研究員李二偉為該研究提供了幫助。