聯(lián)合靶向miR-146a和PD-1可增強(qiáng)抗腫瘤免疫有效治療黑色素瘤

microRNA是細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的一些小的非編碼RNA，能夠在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)，并在多種癌癥類型中調(diào)控免疫應(yīng)答反應(yīng)。最近來自德國弗萊堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員在黑色素瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了一種microRNA能夠抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，同時(shí)提出了治療黑色素瘤的新策略。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research上。

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)miR-146a能夠作為免疫激活的負(fù)調(diào)控因子發(fā)揮類似免疫檢查點(diǎn)分子的作用。研究表明miR-146a在黑色素瘤微環(huán)境組織中存在表達(dá)水平增加，miR-146a敲除小鼠存活更久并且相比野生型黑色素瘤荷瘤小鼠形成的轉(zhuǎn)移灶更少。

研究人員從敲除小鼠體內(nèi)分離了T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)miR-146a的靶基因Stat1和Stat1調(diào)控的細(xì)胞因子IFN-γ表達(dá)水平更高。中和敲除小鼠體內(nèi)的IFN-γ能夠降低小鼠的存活率并增強(qiáng)黑色素瘤的轉(zhuǎn)移。體外實(shí)驗(yàn)表明，IFN-γ能夠抑制黑色素瘤細(xì)胞的遷移、細(xì)胞周期活性和基礎(chǔ)代謝率。相反，IFN-γ也會(huì)增加黑色素瘤細(xì)胞內(nèi)PD-L1水平，這可能會(huì)抵消掉一部分有益影響促進(jìn)體內(nèi)免疫逃逸的發(fā)生。

更進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)利用miR-146a拮抗劑和抗PD-1抗體進(jìn)行聯(lián)合治療會(huì)導(dǎo)致小鼠生存率增加，并且效果好于單獨(dú)使用抗PD-1抗體。

總得來說，這些數(shù)據(jù)表明在黑色素瘤微環(huán)境中miR-146a通過調(diào)控STAT1/IFN-γ信號(hào)軸影響黑色素瘤的遷移、增殖和線粒體活動(dòng)以及PD-L1水平。除此之外，聯(lián)合抑制PD-1和miR-146a可能是增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答治療黑色素瘤的新策略。