研究揭示抑制氨基酸代謝可選擇性殺死白血病干細(xì)胞

人體的大多數(shù)細(xì)胞降解葡萄糖來釋放能量。有時(shí)，它們降解脂肪，而且在緊要關(guān)頭時(shí)，它們甚至能夠代謝蛋白。癌細(xì)胞有點(diǎn)不同。首先，大多數(shù)癌細(xì)胞仍然依賴于葡萄糖，但從“細(xì)胞呼吸（cellular respiration）”（需要氧氣）切換為“糖酵解（glycolysis）”（當(dāng)有或沒有氧氣時(shí)都會(huì)發(fā)生）。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)科羅拉多大學(xué)癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)癌癥干細(xì)胞（cancer stem cell）采取第三種方法：它們堅(jiān)持細(xì)胞呼吸，但從代謝葡萄糖切換為代謝蛋白，或者更準(zhǔn)確地說，代謝氨基酸，即蛋白的構(gòu)成單元（building block）。這一代謝差異是一個(gè)致命弱點(diǎn)，可讓人們靶向癌癥干細(xì)胞同時(shí)又不傷害健康細(xì)胞。經(jīng)證實(shí)這種方法在針對(duì)急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）的臨床試驗(yàn)中是有效的，而且有望治療包括乳腺癌、胰腺癌和肝癌在內(nèi)的其他癌癥。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年11月12日的Cancer Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Inhibition of Amino Acid Metabolism Selectively Targets Human Leukemia Stem Cells”。論文通訊作者為科羅拉多大學(xué)癌癥中心研究員Craig Jordan博士。

在AML中，人們能夠利用化療和放療等療法殺死大多數(shù)癌細(xì)胞，但是一小群癌癥干細(xì)胞能夠抵抗這些療法，從中存活下來，從而在隨后導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。因此，人們有必要開發(fā)出一種方法來特異性地靶向這些癌癥干細(xì)胞。在20多年的靶向癌癥干細(xì)胞的研究中，Jordan及其團(tuán)隊(duì)不僅更多地了解這些癌癥干細(xì)胞，而且可能導(dǎo)致人們開發(fā)出可能改變AML和其他癌癥標(biāo)準(zhǔn)治療的方法。

此外，在Jordan團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)臨床研究中，通過利用白血病干細(xì)胞（一種癌癥干細(xì)胞）的這種致命弱點(diǎn)，讓不適合接受骨髓移植治療的AML患者接受藥物維奈托克（venetoclax）和阿扎胞苷（azacitidine）聯(lián)合治療，其中維奈托克是一種BCL-2抑制劑，阻斷細(xì)胞攝取氨基酸的能力；阿扎胞苷是胞苷的核苷類似物，通過捕獲DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，特異性抑制DNA甲基化。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明這種聯(lián)合治療導(dǎo)致病情深度地和持續(xù)地緩解，優(yōu)于現(xiàn)有的常規(guī)療法。相關(guān)研究結(jié)果于2018年11月12日在線發(fā)表在Nature Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Venetoclax with azacitidine disrupts energy metabolism and targets leukemia stem cells in patients with acute myeloid leukemia”。

Jordan團(tuán)隊(duì)通過開展一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)白血病干細(xì)胞并不像成熟的癌細(xì)胞那樣從細(xì)胞呼吸切換到糖酵解。相反，它們從代謝葡萄糖切換到代謝氨基酸，事實(shí)上，它們完全依賴于氨基酸代謝來獲取能量，因此，當(dāng)白血病干細(xì)胞攝取氨基酸的能力受到阻斷時(shí)，它們就會(huì)死亡。 維奈托克阻止白血病干細(xì)胞使用氨基酸來獲取能量。在實(shí)驗(yàn)室和這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，當(dāng)這些研究人員利用維奈托克治療AML患者時(shí)，白血病干細(xì)胞就死掉了。重要的是，鑒于健康細(xì)胞并不依賴于氨基酸代謝來獲取能量，因此，維奈托克殺死白血病干細(xì)胞，同時(shí)不會(huì)傷害健康細(xì)胞。

值得注意的是，僅AML患者應(yīng)當(dāng)首先使用維奈托克來進(jìn)行治療，這是因?yàn)檫@些患者顯示出如此顯著的治療反應(yīng)。當(dāng)AML患者首先接受其他療法治療時(shí)，白血病干細(xì)胞發(fā)生多樣化，其中的一些白血病干細(xì)胞采用脂質(zhì)代謝來獲取能量。當(dāng)這些患者隨后接受維奈托克治療時(shí)，這種藥物殺死了繼續(xù)依賴于氨基酸代謝的癌癥干細(xì)胞，但不能有效地殺死已切換到脂質(zhì)代謝的癌癥干細(xì)胞。這似乎表明脂質(zhì)代謝為這一部分癌癥干細(xì)胞提供了一種逃避途徑，而且鑒于這些少量的白血病干細(xì)胞能夠抵抗維奈托克治療，它們隨后能夠?qū)е掳┌Y復(fù)發(fā)。

Jordan團(tuán)隊(duì)希望在未來探究同時(shí)抑制脂質(zhì)代謝和氨基酸代謝來治療已產(chǎn)生治療抵抗性或者在之前的治療后發(fā)生癌癥復(fù)發(fā)的AML患者。

這些研究人員相信這種類型的治療僅是可能成為治療白血病的一種全新方法的開始。如今，他們面臨的挑戰(zhàn)是在AML中優(yōu)化這種療法，同時(shí)盡可能將它擴(kuò)展到用于癌癥干細(xì)胞繼續(xù)促進(jìn)癌癥產(chǎn)生、生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)的其他疾病中。