在天然抗生素合成中創(chuàng)造環(huán)

布里斯托大學(xué)的科學(xué)家們揭示了關(guān)鍵環(huán)在全球使用的抗生素生物合成中形成級聯(lián)的秘密。他們希望他們的研究結(jié)果能夠促進(jìn)具有改善性能的抗生素的開發(fā)，以及用于清潔和有效合成藥用重要分子的新型生物催化劑。

隨著對現(xiàn)有抗生素的抗性增加的普遍問題，迫切需要發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的成本有效的方法來對抗細(xì)菌感染。

莫匹羅星是一種抗生素，廣泛用作細(xì)菌性皮膚感染(如膿皰病)的局部治療。它是使用微生物熒光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)商業(yè)生產(chǎn)的，其已經(jīng)開發(fā)出復(fù)雜的生物合成機(jī)器以產(chǎn)生組裝在對抗生素活性必需的四取代的6-元環(huán)上的最終分子。

現(xiàn)在，布里斯托爾大學(xué)BBSRC和EPSRC資助的研究中心BrisSynBio的科學(xué)家們**發(fā)現(xiàn)了一種酶促反應(yīng)級聯(lián)，可以從復(fù)雜的線性起始材料中選擇性地產(chǎn)生這種6元環(huán)。

今天(11月26日)在Nature Catalysis中描述的多學(xué)科研究表明，酶MupW負(fù)責(zé)化學(xué)挑戰(zhàn)性轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生新的中間體，第二種酶MupZ然后轉(zhuǎn)化為6元環(huán)。沒有MupZ(其本身形成美麗的六角形晶體，如圖中所示)，產(chǎn)生了沒有抗生素活性的5元環(huán)。

這項最新工作建立在布里斯托爾教授Tom Simpson FRS和伯明翰大學(xué)Chris Thomas教授的早期研究基礎(chǔ)之上。

來自化學(xué)學(xué)院的Matt Crump教授是研究這項研究的幾位主管之一。他說：“這項工作是核磁共振(NMR)光譜學(xué)在化學(xué)和生物化學(xué)研究中的重要性的一個例子。通過BrisSynBio資助的700 MHz核磁共振譜儀，可以識別途徑中的關(guān)鍵中間體并打開合成生物學(xué)的未來機(jī)遇，如果沒有尖端儀器的敏感性，這是無法實現(xiàn)的。“

使用現(xiàn)有的合成方法難以實現(xiàn)這種反應(yīng)級聯(lián)(可稱不可能!)，該團(tuán)隊正在研究這些生物催化劑，以制備更穩(wěn)定的抗生素莫匹羅星活性成分的類似物。

聯(lián)合領(lǐng)導(dǎo)這項研究的化學(xué)學(xué)院的克里斯威利斯教授說：“這一重要的突破是通過跨學(xué)科的團(tuán)隊努力實現(xiàn)的，其中包括有才華的博士后研究人員和布里斯托爾的研究生，他們的旅程包括結(jié)構(gòu)生物學(xué)，合成和分析化學(xué)。與分子模型平行，揭示了之前沒有報道過這一系列酶的整體轉(zhuǎn)化。“

來自布里斯托爾生物化學(xué)學(xué)院的Paul Race博士和Marc van der Kamp博士也是執(zhí)行該研究的監(jiān)督團(tuán)隊的一部分，該研究由BBSRC和EPSRC通過布里斯托爾合成生物學(xué)中心資助。