鑒定出人B細(xì)胞限制受體P2RY8的配體

生發(fā)中心（germinal center）是抗體多樣化和親和力成熟的重要位點(diǎn)，也是B細(xì)胞惡性腫瘤的常見(jiàn)起源。盡管生發(fā)中心由遷移性的細(xì)胞組成，但是它被嚴(yán)格限制在B細(xì)胞濾泡內(nèi)。迄今為止，人們尚未完全理解促進(jìn)這種限制的線索。

P2RY8是一種Gα13偶聯(lián)受體，它介導(dǎo)遷移性細(xì)胞抑制和調(diào)節(jié)淋巴組織中的B細(xì)胞生長(zhǎng)。P2RY8在生發(fā)中心B細(xì)胞樣彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（germinal-centre B cell-like diffuse large B cell lymphoma, GCB-DLBCL）和伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）中經(jīng)常發(fā)生突變，但是迄今為止，人們并未鑒定出這種受體的配體。

在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的Jason G. Cyster及其團(tuán)隊(duì)尋找P2RY8的配體，并且在膽汁、幾種小鼠和人細(xì)胞系的培養(yǎng)上清液中發(fā)現(xiàn)了P2RY8的生物活性。相關(guān)研究結(jié)果于2019年3月6日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“S-Geranylgeranyl-L-glutathione is a ligand for human B cell-confinement receptor P2RY8”。

通過(guò)使用一種可分為七步驟的生化分餾過(guò)程和一種脫落質(zhì)譜法（drop-out mass spectrometry），Cyster團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種之前未被描述的分子，即S-香葉基香葉基-L-谷胱甘肽（S-geranylgeranyl-L-glutathione, GGG），是一種強(qiáng)效的P2RY8配體，可在淋巴組織中在納米水平下檢測(cè)到。GGG抑制趨化因子介導(dǎo)的人生發(fā)中心B細(xì)胞和濾泡輔助性T細(xì)胞的遷移，并拮抗生發(fā)中心B細(xì)胞中的磷酸化AKT誘導(dǎo)。他們還發(fā)現(xiàn)在濾泡樹(shù)突細(xì)胞中高度表達(dá)的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶-5（gamma-glutamyltransferase-5, GGT5）將GGG代謝為一種不激活這種受體的形式。GGT5的過(guò)度表達(dá)破壞了P2RY8促進(jìn)B細(xì)胞限制到生發(fā)中心的能力，這表明GGT5在淋巴組織中建立了GGG梯度。

這項(xiàng)研究將GGG確定為一種參與合理安排和控制生發(fā)中心反應(yīng)的細(xì)胞間信號(hào)分子。鑒于除了GCB-DLBCL和伯基特淋巴瘤之外，P2RY8基因位點(diǎn)在幾種其他類(lèi)型的癌癥中也受到修飾，Cyster團(tuán)隊(duì)推測(cè)GGG可能在多種人體組織中具有組織和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用。