常用絳蟲藥物竟然是廣譜抗癌神藥

A*STAR的一項最新研究表明一種用于治療絳蟲感染的藥物可以用于治療一系列癌癥。超過一半的癌癥病人腫瘤中的抑癌基因p53存在突變，這使得p53成為了一個**吸引力的抗癌靶點。

許多研究聚焦于直接或者間接恢復(fù)突變細(xì)胞中的p53功能，但是A*STAR的分子和細(xì)胞生物學(xué)研究所的Chit Fang Cheok領(lǐng)導(dǎo)的研究小組采用了一種不同的策略。他們并沒有嘗試修復(fù)突變的p53，因為這個基因在不同的癌癥中突變方式不同，他們通過研究p53缺陷的細(xì)胞和正常細(xì)胞之間的差別來探索治療p53缺陷的癌細(xì)胞的新方法，Cheok稱之為靶向p53的缺失（功能丟失）。

該研究團(tuán)隊利用攜帶正常p53和突變p53的結(jié)腸癌細(xì)胞檢測了1600種FDA批準(zhǔn)的藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)殺傷p53缺陷的癌細(xì)胞（而非p53正常的癌細(xì)胞）的能力最強的藥物是氯硝柳胺——一種用于治療絳蟲感染的藥物。隨后的測試表明氯硝柳胺還可以有效殺傷p53突變的其他癌細(xì)胞系。

氯硝柳胺通過干擾線粒體產(chǎn)能以及引起脂肪酸代謝的改變來影響細(xì)胞。實驗顯示線粒體的解偶聯(lián)是氯硝柳胺選擇性殺傷p53突變細(xì)胞的基本方式，但是這不足以完全解釋這個現(xiàn)象，因為p53正常的細(xì)胞中也出現(xiàn)了相同程度的線粒體解偶聯(lián)。換句話講，在此研究之前科學(xué)家們不清楚為什么這種藥物可以更有效殺傷p53突變的細(xì)胞。

研究人員檢測了氯硝柳胺治療的細(xì)胞的代謝，結(jié)果發(fā)現(xiàn)p53突變的細(xì)胞中一種叫做花生四烯酸的脂肪酸含量顯著增加。他們的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)氯硝柳胺引起的線粒體解偶聯(lián)會增加細(xì)胞中的鈣離子濃度，從而加速花生四烯酸的產(chǎn)生。該研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)p53可以通過開啟兩個可以降解花生四烯酸的基因ALOX5和AOX12B來應(yīng)對這種變化。而p53突變的細(xì)胞中這些基因不會被激活，這使得花生四烯酸持續(xù)富集，從而引起線粒體釋放細(xì)胞色素c，導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡。未來的工作將進(jìn)一步尋找其他可以激活相同信號通路以治療p53突變腫瘤的藥物。

“我們將這些信息以一種令人驚訝的方式結(jié)合起來了，這讓我們很興奮。”Cheok說道。為了驗證他們的模型，研究人員敲除了p53正常的細(xì)胞中的ALOX5和AOX12B，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞對氯硝柳胺的敏感性增加，而敲除p53缺陷的細(xì)胞中的ALOX5和AOX12B并不會增加這些細(xì)胞對氯硝柳胺的敏感性。最后，研究人員確認(rèn)了氯硝柳胺可以更有效地治療動物身上p53缺陷的腫瘤。他們將培養(yǎng)的細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)，經(jīng)過氯硝柳胺治療后監(jiān)控腫瘤的生長，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯硝柳胺可以將p53缺陷的腫瘤的生長速度降低一半，而對p53正常的腫瘤無影響。

基于他們的發(fā)現(xiàn)，研究人員已經(jīng)為這項研究申請了**，由于這種藥物是靶向p53缺陷，而非靶向特殊的基因突變，因此它將適用于更大范圍的p53突變的腫瘤。氯硝柳胺已經(jīng)在人體身上使用了數(shù)十年，被WHO列為一種有效、安全而便宜的藥物，這使得它成為了一種可能治療一系列p53缺陷的腫瘤的救命良藥。