驅(qū)動HIV存儲庫細(xì)胞自我毀滅有望開發(fā)出新型HIV療法

盡管當(dāng)前的HIV療法能夠成功控制病毒的活動性感染，但HIV能在組織儲存庫（包括巨噬細(xì)胞）中長久存活，而這很顯然是一個(gè)持久性的問題；近日一項(xiàng)刊登在國際雜志PNAS上的研究報(bào)告中，來自康乃爾大學(xué)的科學(xué)家們通過研究找到了一個(gè)攻擊HIV的新方向，其或能在不影響機(jī)體健康細(xì)胞的情況下，有選擇性地清除HIV病毒儲存庫細(xì)胞。

文章中，研究者描述了名為SAF的遺傳調(diào)節(jié)子如何幫助HIV感染的巨噬細(xì)胞免于細(xì)胞死亡的，當(dāng)阻斷感染HIV的細(xì)胞中SAF的功能時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)，這些病毒儲存庫細(xì)胞會自我破壞，研究者對這些細(xì)胞死亡的特異性感到非常驚訝，只有受感染的細(xì)胞會發(fā)生死亡，而處于相同劑量及相同療法的旁觀者細(xì)胞則不會完全死亡。

當(dāng)巨噬細(xì)胞幫助抵御機(jī)體特定病原體時(shí)，其就會為HIV提供完美的隱蔽場所，有些研究者認(rèn)為，這些被感染的巨噬細(xì)胞就是持久性HIV感染的病毒庫，當(dāng)前的HIV藥物對活動性感染的治療效果較好，但組織中的病毒儲存庫卻是真正的問題所在，這些病毒儲存庫或許還會對當(dāng)前所有的療法產(chǎn)生耐藥性。

這項(xiàng)研究中，研究人員想通過研究調(diào)查哪些細(xì)胞機(jī)制能夠幫助維持受感染的巨噬細(xì)胞存活，隨后他們將注意力轉(zhuǎn)移到了對長鏈非編碼RNAs (lncRNAs)進(jìn)行研究，這類遺傳編碼元件能幫助開啟或關(guān)閉基因表達(dá)，但并不會直接翻譯為蛋白質(zhì)；研究者非常感興趣研究lncRNAs，因?yàn)槠涫羌?xì)胞通路的主要調(diào)節(jié)子，而且并未對HIV感染進(jìn)行系統(tǒng)性地研究。研究人員對三類不同的人類巨噬細(xì)胞中90個(gè)具有特性的lncRNAs進(jìn)行篩選研究，這三類巨噬細(xì)胞包括健康細(xì)胞、HIV感染細(xì)胞、旁觀者細(xì)胞（bystander cells），旁觀者細(xì)胞是暴露于HIV但并未受到感染的細(xì)胞。

研究者發(fā)現(xiàn)，在HIV感染的巨噬細(xì)胞中，名為SAF的lncRNA明顯被上調(diào)了，而且此前研究結(jié)果表明，SAF能抑制細(xì)胞凋亡；因此研究者推測，SAF或能保護(hù)HIV感染的巨噬細(xì)胞免于死亡。為了證實(shí)這一猜測，研究者利用siRNA（小型感染RNA）阻斷了SAF的功能，siRNA能選擇性地降解RNAs（比如SAF），隨后研究者在上述三類細(xì)胞中沉默了SAF的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HIV感染的細(xì)胞會突然發(fā)生自我毀滅，而健康細(xì)胞和旁觀者細(xì)胞則并不會受到影響。

研究者Russell說道，當(dāng)細(xì)胞被HIV感染時(shí)，病毒就會改變細(xì)胞中l(wèi)ncRNAs的表達(dá)，這或許就能幫助解釋為何暴露了HIV但并未感染病毒的旁觀者細(xì)胞為何不會出現(xiàn)相同的效應(yīng)；本文研究結(jié)果或能為開發(fā)新型HIV療法提供新的視角，即選擇性對破壞持續(xù)性感染的細(xì)胞。下一步研究者計(jì)劃進(jìn)行藥物篩選，選擇出能驅(qū)動HIV感染細(xì)胞進(jìn)入程序性細(xì)胞死亡環(huán)節(jié)的特殊化合物，研究人員將會從尋找SAF抑制劑開始，同時(shí)也尋找能選擇性清除HIV病毒儲存庫細(xì)胞的特殊分子。