揭示T細(xì)胞無(wú)法殺傷腫瘤細(xì)胞的原因

免疫系統(tǒng)是對(duì)抗癌癥的重要防御系統(tǒng)。免疫細(xì)胞不斷在體內(nèi)尋找疾病，并利用它們的抗腫瘤細(xì)胞特性來(lái)靶向和摧毀有缺陷的細(xì)胞。然而，大多數(shù)癌癥患者的免疫系統(tǒng)受損，無(wú)法檢測(cè)到癌細(xì)胞。

近日來(lái)自莫菲特癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種機(jī)制，一種名為CD8+T細(xì)胞的免疫細(xì)胞的功能會(huì)由于這種機(jī)制而失調(diào)，從而阻礙其尋找和殺死癌細(xì)胞的能力。“大多數(shù)癌癥患者T細(xì)胞功能受損是癌細(xì)胞逃避保護(hù)性抗腫瘤免疫的主要原因，也是發(fā)展新免疫療法的一大局限。”莫菲特免疫學(xué)系助理教授Paulo Rodriguez博士說(shuō)道。

在這項(xiàng)發(fā)表于《Nature Communications》雜志上的新研究中，莫菲特的科學(xué)家們調(diào)查了免疫系統(tǒng)的功能如何失調(diào)，希望更好地理解這些機(jī)制，從而能夠改善治療策略。以往的研究表明，蛋白質(zhì)Chop參與了細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)和髓樣免疫細(xì)胞反應(yīng)。莫菲特的團(tuán)隊(duì)想要確定Chop是否也在T細(xì)胞免疫中起作用。

他們發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者的T細(xì)胞中Chop的表達(dá)高于正常卵巢組織。他們還發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者CD8+腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞中Chop的核水平高與臨床反應(yīng)差有關(guān)。這表明Chop可能參與了癌癥免疫反應(yīng)的改變。

為了確定Chop在T細(xì)胞中的功能，研究人員對(duì)小鼠、原代小鼠和人類T細(xì)胞進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)Chop在負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)中起著重要作用，當(dāng)T細(xì)胞被激活時(shí)，Chop水平會(huì)增加。這種增加依賴于與壓力反應(yīng)有關(guān)的蛋白質(zhì)Perk。當(dāng)研究人員刪除T細(xì)胞中的Chop基因后，抗腫瘤CD8+ T細(xì)胞免疫功能得到提高，研究人員發(fā)現(xiàn)在免疫相關(guān)的小鼠模型中，基于T細(xì)胞的免疫治療更有效。

這些觀察表明，在正常情況下，Chop在幫助平衡抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。然而，腫瘤已經(jīng)學(xué)會(huì)了劫持Chop的正常功能來(lái)降低T細(xì)胞免疫。而更不活躍的免疫系統(tǒng)允許癌細(xì)胞避開T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能，導(dǎo)致癌細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)和發(fā)育。

“我們的研究結(jié)果表明Chop在腫瘤CD8+ T細(xì)胞活性受損中起主要作用，這表明阻斷Chop或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能克服腫瘤誘導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞抑制效應(yīng)，從而提高T細(xì)胞免疫治療的療效。”免疫學(xué)系主任Jose Conejo-Garcia博士說(shuō)道。