將病毒特異性T細胞與其他腫瘤免疫技術(shù)結(jié)合

在Select Science雜志對Tessa Therapeutics首席科學官John Connolly博士的**采訪中，Connolly博士介紹了VST（病毒特異性T細胞）如何為廣泛的侵襲性腫瘤提供新的希望。Connolly博士揭示了一種新的基于細胞的癌癥治療方法以及如何規(guī)避嚴重的免疫治療副作用并有效針對侵襲性實體腫瘤。

免疫療法具有強大和持久的抗癌反應(yīng)因此具有巨大的發(fā)展?jié)摿ΑＥc化療不同，現(xiàn)代免疫療法如檢查點抑制劑已顯示出對其他無法治療的肺癌、腎癌、惡性黑素瘤和其他晚期癌癥的抗腫瘤功效。然而，盡管免疫療法展現(xiàn)出巨大的前景，但其功效也僅在一部分患者中實現(xiàn)。

現(xiàn)在，一種新穎的免疫治療方法 ，選擇性擴增和輸注病毒特異性T細胞（VSTs）顯示出對侵襲性腫瘤同樣強大的治療潛力，同時不會受到常規(guī)T細胞的一些常見副作用的困擾，如細胞因子風暴。這種常常致命的副作用的特征是免疫細胞及其活化化合物的過量產(chǎn)生，可能導(dǎo)致呼吸窘迫和多器官衰竭。

免疫治療有望成為腫瘤治療的有效手段

在整個20世紀，化療和放射治療是癌癥患者的主要治療方案，旨在消融體內(nèi)增殖細胞，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤和一些實體腫瘤中使用聯(lián)合治療取得了一定程度上的成功。

直到20世紀90年代，個性化治療的時代才開始。隨著格列衛(wèi)(Gleevec)等靶向治療藥物進入市場，現(xiàn)代基因組技術(shù)為更有效、更合理的藥物設(shè)計打開了大門。因此，腫瘤學家的“工具箱”里，存在著數(shù)百種分子靶向化合物。

然而，正如Connolly博士所解釋的那樣，這種疾病的異質(zhì)性意味著目前沒有治療的標準，這就是為什么利用免疫系統(tǒng)的動態(tài)特性來治療癌癥是一個令人興奮的概念。

“雖然小分子藥物在一些病人身上效果非常好，但大多數(shù)人根本沒有反應(yīng)。抗CTLA4和抗PD1免疫療法的發(fā)展是革命性的，能夠在不同來源的原發(fā)性腫瘤患者中產(chǎn)生良好的效果。”

免疫細胞起源于骨髓，通過分裂成人體干細胞不斷得到補充。幾十年來，我們一直在削弱最有效的抗癌工具——免疫系統(tǒng)。

免疫系統(tǒng)在免疫監(jiān)視和消除腫瘤中起重要作用

Connolly博士向我們講述了實現(xiàn)這一目標的過程：“最初，人們沒有認識到免疫系統(tǒng)的監(jiān)視作用。但現(xiàn)在我們認識到免疫系統(tǒng)還參與破壞代謝異常和基因突變的細胞。當用免疫抑制藥物治療移植患者時，這一點變得很明顯。這些個體的癌癥發(fā)生率較高，說明免疫系統(tǒng)在腫瘤的免疫監(jiān)測和消除中發(fā)揮著重要作用。一類被稱為檢查點抑制劑的藥物利用這些監(jiān)測機制來消除腫瘤，這種革命性的治療方法在晚期腫瘤中顯示出驚人的效果。”

然而，只有一小部分患者對檢查點抑制劑有反應(yīng)。一種名為CAR-T的新療法出現(xiàn)了，它利用患者自身的細胞，對其進行修飾，并將其靶向腫瘤。2017年，CAR-T被正式批準用于所有兒童和成人。

“我們現(xiàn)在處于一個非常激動人心的階段，即改進和合理化我們的免疫療法設(shè)計。在這個研究領(lǐng)域，這是一個非常激動人心的時刻。”Connolly博士說。

Tessa的病毒特異性T細胞技術(shù)：毒性最小和抗腫瘤能力**的證據(jù)

現(xiàn)在世界各地正在試驗多種類型的細胞療法，其中CAR-T是**批準用于商業(yè)用途的細胞療法之一。其他免疫療法包括過繼細胞轉(zhuǎn)移、溶瘤病毒和治療癌癥的疫苗。

Connolly在解釋Tessa療法的適用范圍時補充道：“Tessa采用了一種全新的細胞療法治療實體腫瘤。CAR-T療法包括從患者身上分離出的所有T細胞的隨機擴增，抗炎化合物的混合釋放最有可能誘發(fā)細胞因子釋放綜合征，也就是所謂的“細胞因子風暴”。

“然而，通過Tessa與我們的學術(shù)合作者共同開展的研究工作，了解到病毒特異性T細胞（VSTs）對癌癥細胞的殺傷能力最強。它們具有識別和殺死受感染細胞的能力，同時激活我們身體其他部分的免疫系統(tǒng)以達到協(xié)調(diào)的反應(yīng)。之前的VST臨床試驗證明了VST的長期、有效的抗腫瘤活性，而不會引起嚴重的細胞毒性。”

病毒特異性T細胞（VSTs）具有識別和殺死受感染細胞的能力，同時激活我們身體免疫系統(tǒng)的其他部分來協(xié)調(diào)反應(yīng)。

“此外，VST的這些獨特特性使其成為同種異體治療的理想候選者。T細胞的病毒特異性意味著移植物抗宿主病（GvHD）的風險低。我們相信VST與CAR靶向技術(shù)的組合，或結(jié)合溶瘤病毒的細胞裂解能力，有可能進一步提高我們平臺的效力。”

Tessa在其臨床和臨床前自體移植項目中有幾個令人興奮的候選產(chǎn)品，其針對廣泛的實體腫瘤，包括鼻咽癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌以及頭頸癌。Tessa在臨床開發(fā)方面***的VST療法是目前正在進行的一項針對鼻咽癌的多中心3期試驗，招募了5個國家的330名患者。此外，該公司正在利用其平臺開發(fā)同種異體療法，以解決Epstein-Barrvirus(EBV)相關(guān)的淋巴瘤。

通過新型多CAR VST方法治療侵襲性腦腫瘤

該公司已開始與美國領(lǐng)先的兒科醫(yī)院圣猶達兒童研究醫(yī)院(StJudeChildren'sResearchhospital)合作，探索另一種新的候選產(chǎn)品，即針對兒童膠質(zhì)瘤的多CARVST方法。膠質(zhì)瘤是一種侵襲性的兒童腦癌，目前治療選擇很少。

多CARVST方法靶向兒童膠質(zhì)瘤中表達的多種腫瘤抗原，這將有助于通過抗原丟失(一種常見的腫瘤免疫逃逸策略)來解決耐藥性問題。該療法目前正處于臨床前開發(fā)階段，如果成功，可以應(yīng)用于其他傳統(tǒng)療法無法治愈的兒童癌癥。

VST與其他免疫腫瘤藥物聯(lián)合使用

有大量證據(jù)表明VST細胞療法可以在體內(nèi)復(fù)制抗病毒反應(yīng)以消除腫瘤細胞，Tessa正在免疫療法領(lǐng)域掀起波瀾。Connolly博士認為，其技術(shù)可以真正改變先進的腫瘤預(yù)后和許多人的生活。

目前，該公司仍在嘗試一些最具創(chuàng)新性的體外試驗來改進其抗原組合。由于這些腫瘤對治療具有高度適應(yīng)性，因此有必要采用多重抗原方法。Connolly解釋了由ACEABiosciences提供的xCELLigence？實時細胞分析技術(shù)如何使他的團隊能夠同時破譯多種抗原的殺傷效果。

“該技術(shù)可以使用多種治療組合分析對細胞的大約100種不同的修飾。我們可以用非常少的細胞以無標簽的方式完成所有這些工作。與我們的研究特別相關(guān)的是之后收集和分析上清液的能力。我們希望了解我們的VST如何調(diào)解下游免疫事件，這使我們能夠做到這一點。”

展望未來，Connolly博士希望將VST技術(shù)（激活適應(yīng)性抗病毒反應(yīng)）與其他能夠刺激機體先天免疫反應(yīng)的合理組合結(jié)合起來。

這項計劃已經(jīng)在Tessa快速發(fā)展的管線中，正在進行的第1階段試驗，評估裝甲HPVST與另一種抗PD-1抗體的安全性和**劑量選擇。

Tessa還在臨床前開發(fā)了一種**將細胞治療、溶瘤病毒和檢查點抑制劑整合到一種治療方法上的聯(lián)合方法——人類表皮生長因子受體2(HER2)-carVSTs+溶瘤病毒和helper依賴的腺病毒(以HER2陽性實體腫瘤為靶點)。泰莎目前正與貝勒醫(yī)學院(BaylorCollegeofMedicine)合作開展一期臨床試驗。

“腫瘤免疫療法領(lǐng)域?qū)⒃谖磥韼啄昕吹铰?lián)合細胞療法的真正進展。Tessa非常高興能夠追求這一新領(lǐng)域，努力尋找能夠更有效治療患者的先進下一代治療方法，”Connolly博士表示。