新的斑馬魚模型識(shí)別殺死兒科癌細(xì)胞的藥物

馬薩諸塞州綜合醫(yī)院(MGH)研究人員開發(fā)的一種新型動(dòng)物模型有望降低成本，更易于使用并改善癌癥和其他疾病的個(gè)性化治療方法。在他們?cè)诰€發(fā)表在Cell上的論文中，研究人員描述了使用他們的免疫缺陷斑馬魚模型來觀察活體動(dòng)物單細(xì)胞分辨率下的藥物反應(yīng)。他們還為橫紋肌肉瘤確定了一種有前途的新療法，橫紋肌肉瘤是一種主要在兒童中發(fā)展的肌肉癌。

“我們已經(jīng)創(chuàng)建了**個(gè)免疫受損的斑馬魚模型，可以強(qiáng)有力地植入和培養(yǎng)人類癌癥，”該報(bào)告的高級(jí)作者，MGH分子病理學(xué)部門和MGH癌癥中心的David Langenau博士說。

該報(bào)告的**作者Langenau團(tuán)隊(duì)的Chuan Yan博士補(bǔ)充說：“這些免疫受損的斑馬魚光學(xué)透明，使我們可以隨時(shí)間觀察單個(gè)癌細(xì)胞的細(xì)胞特征和治療反應(yīng)。該模型具有改變的潛力個(gè)性化治療的規(guī)模和**提供前所未有的能力，以單細(xì)胞分辨率成像各種癌癥過程。“

盡管將人類癌細(xì)胞移植到動(dòng)物模型中有助于確定驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移和治療反應(yīng)的機(jī)制，但傳統(tǒng)的小鼠模型具有顯著的局限性，包括維持它們所需的成本和空間以及難以觀察植入腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞。動(dòng)物毛皮覆蓋的皮膚。這樣做需要?jiǎng)?chuàng)建預(yù)先植入的“窗口”，這不允許在整個(gè)動(dòng)物體內(nèi)傳播癌細(xì)胞。

以前的研究已經(jīng)將人類腫瘤細(xì)胞植入了兩天大的斑馬魚幼蟲中，這些幼蟲尚未形成免疫系統(tǒng)。但這種植入物最終會(huì)被免疫系統(tǒng)拒絕，從而無法評(píng)估長(zhǎng)期治療反應(yīng)。此外，兩天大的斑馬魚不能在與人體細(xì)胞相同的溫度下生長(zhǎng)，這阻礙了這些模型中腫瘤發(fā)展的準(zhǔn)確再現(xiàn)。

由Langenau團(tuán)隊(duì)開發(fā)的突變斑馬魚菌株在成年期是透明的，缺乏兩個(gè)基因，導(dǎo)致缺乏T細(xì)胞，B細(xì)胞和NK(自然殺傷)細(xì)胞。研究人員能夠?qū)追N類型的癌細(xì)胞(包括實(shí)體和血液系統(tǒng)腫瘤)植入他們的模型中，在那里他們發(fā)展成與人類相似的腫瘤。直接從患有腫瘤的患者(例如黑素瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，乳腺癌和橫紋肌肉瘤)獲得的細(xì)胞也成功地在成年魚中生長(zhǎng)超過28天，許多動(dòng)物死于癌癥進(jìn)展。

該團(tuán)隊(duì)使用他們的模型來研究?jī)煞N藥物的組合 - 奧拉帕尼和替莫唑胺，目前正在進(jìn)行尤文氏肉瘤的臨床試驗(yàn) - 是否可以抑制橫紋肌肉瘤的生長(zhǎng)。他們使用新的斑馬魚模型和小鼠模型進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，雖然單獨(dú)用任何一種藥物治療對(duì)任何一種癌癥的效果都有限，但聯(lián)合治療可以從兩種動(dòng)物模型中消除橫紋肌肉瘤細(xì)胞，斑馬魚模型允許單細(xì)胞可視化治療反應(yīng)。

哈佛醫(yī)學(xué)院病理學(xué)副教授兼哈佛大學(xué)干細(xì)胞研究所教員蘭格諾說：“這項(xiàng)工作特別令人興奮，原因有兩個(gè)。”“首先，我們確定了一種針對(duì)毀滅性兒童癌癥的潛在新療法。其次，我們現(xiàn)在表明，各種人類腫瘤可以在免疫缺陷的斑馬魚中生長(zhǎng)。該模型有可能改變我們?cè)谶M(jìn)入之前評(píng)估藥物的方式。臨床環(huán)境 - 減少所需的成本和時(shí)間，允許快速評(píng)估聯(lián)合療法，并以單細(xì)胞分辨率直接觀察藥物反應(yīng)。該模型將真正改變癌癥生物學(xué)。“

研究人員正在與MGH和Dana-Farber癌癥研究所的臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)以及相關(guān)的制藥公司合作，完善現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)，包括橫紋肌肉瘤，這將是**個(gè)基于研究的2期癌癥藥物試驗(yàn)。斑馬魚。Langenau的團(tuán)隊(duì)還在探索該模型在免疫療法，干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)中的潛在用途。