晝夜節(jié)律紊亂促進(jìn)腫瘤生長

近日美國賓夕法尼亞大學(xué)(University of Pennsylvania)的Yool Lee、Amita Sehgal和他們的同事們?cè)陂_源期刊《PLOS Biology》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)新研究，表明打亂正常的晝夜節(jié)律會(huì)促進(jìn)腫瘤生長，并抑制抗癌藥物的作用。該研究結(jié)果從機(jī)制上為“時(shí)間療法”提供了證據(jù)，“時(shí)間療法”指的是根據(jù)內(nèi)源性晝夜節(jié)律定時(shí)使用癌癥藥物治療癌癥的方法。

晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)著許多方面的生理活動(dòng)——從生物體到亞細(xì)胞水平。無論是通過飛機(jī)旅行、輪班工作，還是睡眠紊亂導(dǎo)致的晝夜節(jié)律的紊亂，都是幾種癌癥的已知風(fēng)險(xiǎn)因素。在動(dòng)物模型中，激素誘導(dǎo)的晝夜節(jié)律紊亂促進(jìn)了腫瘤生長，但其潛在機(jī)制尚不清楚。

為了揭示潛在的機(jī)制，作者使用激素地塞米松來慢慢加快培養(yǎng)細(xì)胞的生物節(jié)律。他們發(fā)現(xiàn)，藥物處理改變了多種基因的表達(dá)，尤其是那些參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的基因。晝夜節(jié)律紊亂增加了細(xì)胞增殖，這種影響可以追溯到細(xì)胞周期控制蛋白cyclin D1的表達(dá)增加。反過來，Cyclin D1激活了細(xì)胞周期蛋白d依賴激酶4/6 (CDK4/6)，這種蛋白質(zhì)可以將細(xì)胞從生長得更大轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚碌腄NA，最終導(dǎo)致了細(xì)胞的形成。

由于腫瘤的生長與細(xì)胞分裂緊密相連，許多抗癌藥物都試圖通過細(xì)胞周期來阻止癌細(xì)胞的生長。研究人員發(fā)現(xiàn)，其中一種可以抑制CDK4/6活性的名為PD-0332991的抗腫瘤藥物的抗腫瘤能力隨時(shí)間而變化，因此早晨治療比晚上更有效。在細(xì)胞和小鼠的晝夜節(jié)律被打亂時(shí)，PD-0332991的療效均降低。

Sehgal說:“我們認(rèn)為，對(duì)正常晝夜節(jié)律的慢性破壞表明腫瘤抑制基因表達(dá)和腫瘤進(jìn)展基因表達(dá)之間的平衡有利于腫瘤生長。更好地理解時(shí)差反應(yīng)、倒班工作和其他慢性干擾來源的分子效應(yīng)，可能會(huì)導(dǎo)致降低與這些行為相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)的策略，以及更好的治療策略，包括為獲得**效益而安排癌癥治療的時(shí)間。”