研究揭示GCN2激酶在過(guò)敏性哮喘中的作用

過(guò)敏性哮喘是一種由多種免疫細(xì)胞參與的慢性炎癥性疾病。據(jù)估計(jì)，目前全球約有3億哮喘患者且患病人數(shù)呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)輔助性T細(xì)胞9（Th9）作為一種新型T細(xì)胞亞群，其分泌的IL-9在過(guò)敏性哮喘中發(fā)揮非常重要的作用。一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2（GCN2）是細(xì)胞中一種保守的感知氨基酸缺乏的絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與調(diào)控多種生物學(xué)過(guò)程。但是，GCN2在 T 細(xì)胞亞群分化及相關(guān)的免疫性疾病中作用尚不清楚。

中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙勇研究組發(fā)現(xiàn)，GCN2激酶能夠正向調(diào)控CD4+ T細(xì)胞亞型——Th9細(xì)胞的發(fā)育分化及在過(guò)敏性哮喘中發(fā)揮重要作用。GCN2基因缺失導(dǎo)致CD4+ T細(xì)胞分化為Th9細(xì)胞的能力顯著下降，而其分化為其他輔助性T細(xì)胞亞型的能力基本不變。采用小鼠過(guò)敏性哮喘模型研究發(fā)現(xiàn)，GCN2基因缺失小鼠體內(nèi)Th9細(xì)胞的數(shù)量和比例顯著減少；小鼠肺部炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)以及一系列病理指標(biāo)顯著減輕。采用T細(xì)胞過(guò)繼實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型進(jìn)一步驗(yàn)證了GCN2激酶能夠在體內(nèi)調(diào)控Th9細(xì)胞參與的過(guò)敏性哮喘。采用RNA-Seq及一系列分子生物學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，GCN2基因主要通過(guò)NF-κB-HIF1α 信號(hào)通路依賴的糖酵解通路調(diào)控 Th9 細(xì)胞的分化及 IL-9 的表達(dá)。

該項(xiàng)研究工作證明了GCN2激酶正向調(diào)控Th9 細(xì)胞的發(fā)育分化及 Th9 細(xì)胞參與的小鼠過(guò)敏性哮喘，為GCN2作為一個(gè)潛在的治療過(guò)敏性哮喘的靶點(diǎn)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。該項(xiàng)研究成果于5月21日以The amino acid sensor GCN2 controls Th9 cells and allergic airway inflammation 為題在線發(fā)表于Journal of Allergy and Clinical Immunology上。該文章共同**作者為動(dòng)物所膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王鵬、徐亞男和張佳玉，共同通訊作者為動(dòng)物所研究員趙勇和中國(guó)科學(xué)院大學(xué)教授陸忠兵。該項(xiàng)研究工作得到科技部國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、中科院知識(shí)創(chuàng)新工程等的資助。