非吸煙肺腺癌的基因組重排早在癌癥確診前30年就已存在

在一項(xiàng)新的研究中，來自韓國科學(xué)技術(shù)高級(jí)研究院（KAIST）和首爾大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)早在童年和青春期發(fā)生的災(zāi)難性基因組重排可導(dǎo)致非吸煙者在晚年患上肺癌。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)有助于解釋一些與非吸煙有關(guān)的肺癌是如何產(chǎn)生的。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma”。

這些研究人員證實(shí)非吸煙者體內(nèi)的基因融合大多較早地發(fā)生，有時(shí)早在兒童期或青春期，平均而言在肺癌確診前三十年發(fā)生。這項(xiàng)研究表明，這些攜帶致癌種子（oncogenic seed）的突變肺細(xì)胞幾十年來一直處于休眠狀態(tài)，直到進(jìn)一步的許多其他突變充分積累才進(jìn)展為肺癌。這是**揭示肺腺癌基因組結(jié)構(gòu)變異景觀的研究。

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，肺腺癌是肺癌中最為常見的類型。大多數(shù)肺腺癌與長期吸煙有關(guān)，但是大約四分之一的肺腺癌在非吸煙者中產(chǎn)生。確切地說，人們對(duì)是什么讓非吸煙者患上這種癌癥仍不清楚。

在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員利用全基因組測序技術(shù)分析了138名肺腺癌患者（包括吸煙者和非吸煙者）的基因組。他們探究了誘導(dǎo)致瘤性轉(zhuǎn)化的DNA損傷。

源自長期吸煙的肺腺癌在這項(xiàng)研究中被稱為S4高（signature 4-high）癌癥，相比于與吸煙無關(guān)的肺腺癌（即S4低癌癥），顯示出幾個(gè)顯著的特征。

S4高癌癥組的患者大多數(shù)年齡較大，為男性而且在癌癥相關(guān)基因KRAS中更頻繁地發(fā)生突變。S4高癌癥組中的癌癥基因組在簡單的突變類型---比如單個(gè)堿基的替換、插入或缺失---上發(fā)生高頻突變。

但是這個(gè)情形在S4低癌癥組中非常不同。總體而言，S4低癌癥組中的突變譜要比S4高癌癥組更為沉默。然而，所有與癌癥相關(guān)的基因融合---兩個(gè)初始時(shí)分開的基因因融合在一起而受到異常活化---僅在S4低癌癥組中觀察到。

導(dǎo)致基因融合的基因組結(jié)構(gòu)變化的模式表明，大約四分之三的基因融合病例來自正常肺上皮中導(dǎo)致大量基因組片段化和隨后的不精確修復(fù)的單個(gè)細(xì)胞危機(jī)。

最引人注目的是，這些導(dǎo)致肺腺癌產(chǎn)生的主要基因組重排很可能在癌癥確診前幾十年獲得。這些研究人員使用基因組考古學(xué)技術(shù)來追蹤這些災(zāi)難性事件發(fā)生的時(shí)間。

這些研究人員在七年前就開始進(jìn)行這項(xiàng)研究，當(dāng)時(shí)他們**在肺腺癌中發(fā)現(xiàn)了KIF5B-RET融合基因表達(dá)。論文共同通訊作者、KAIST醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程研究生院的Young-Seok Ju教授說，“非常值得注意的是，腫瘤發(fā)生可以從生命早期的大量染色體碎片化開始。我們的研究立即提出了一個(gè)新問題：是什么誘導(dǎo)我們正常肺上皮出現(xiàn)這種突變?yōu)碾y？”

論文共同通訊作者、首爾國立大學(xué)的Young Tae Kim教授說，“我們希望這項(xiàng)研究將幫助我們向針對(duì)肺癌患者的精準(zhǔn)醫(yī)療邁進(jìn)一步。”

這些研究人員計(jì)劃通過篩選其他癌癥類型中融合基因的基因組結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步關(guān)注促進(jìn)體內(nèi)復(fù)雜重排的分子機(jī)制。