蛋白Tox是慢性感染期間產(chǎn)生和維持T細(xì)胞衰竭的關(guān)鍵因子

細(xì)胞毒性T細(xì)胞是對(duì)病毒感染和惡性腫瘤產(chǎn)生保護(hù)性免疫反應(yīng)的必需調(diào)節(jié)物，并且是免疫治療方法的關(guān)鍵靶標(biāo)。然而，長期暴露于同源抗原通常會(huì)削弱T細(xì)胞的效應(yīng)能力并限制它們的治療潛力。這個(gè)稱為T細(xì)胞衰竭（T-cell exhaustion）或功能障礙（T-cell dysfunction）的過程通過表觀遺傳強(qiáng)化的基因調(diào)控變化表現(xiàn)出來，這些變化降低細(xì)胞因子和效應(yīng)分子的表達(dá)，并上調(diào)程序性細(xì)胞死亡1（PD-1）等抑制性受體的表達(dá)。到目前為止，誘導(dǎo)和穩(wěn)定化功能障礙的T細(xì)胞（也稱為衰竭性T細(xì)胞）的表型和功能特征的潛在分子機(jī)制仍然是不明確的。

在一項(xiàng)新的研究中，來自德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)、弗賴堡大學(xué)和美國圣猶大兒童研究醫(yī)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員報(bào)道衰竭性T細(xì)胞群體的產(chǎn)生和維持需要胸腺細(xì)胞選擇相關(guān)高遷移率群盒蛋白（Tox）。Tox由高抗原T細(xì)胞受體刺激誘導(dǎo)，并且與慢性淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（Lymphocytic choriomeningitis virus, LCMV）和人丙型肝炎病毒（HCV）感染期間的“衰竭”表型的存在相關(guān)。相關(guān)研究結(jié)果于2019年6月17日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“TOX reinforces the phenotype and longevity of exhausted T cells in chronic viral infection”。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)移除Tox蛋白的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域降低PD-1表達(dá)，增加了細(xì)胞因子產(chǎn)生，并且導(dǎo)致更具多功能性的T細(xì)胞表型。這些接受這種移除的T細(xì)胞初始時(shí)介導(dǎo)增強(qiáng)的效應(yīng)功能并引起更嚴(yán)重的免疫病理學(xué)反應(yīng)，但是最終它們的數(shù)量大量下降，特別是在自我更新的Tcf1陽性T細(xì)胞亞群中。

總之，這些研究人員確定Tox是在慢性感染期間T細(xì)胞功能障礙正常進(jìn)展和維持衰竭性T細(xì)胞的關(guān)鍵因子，而且他們還記錄了CD8 T細(xì)胞的效應(yīng)功能內(nèi)在抑制和免受免疫病理學(xué)反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)性。