**揭示軍團菌毒素SidJ劫持人鈣調(diào)蛋白并促進這種細菌茁壯成長機制

在一項新的研究中，德國哥德大學(xué)的Sagar Bhogaraju和Ivan Dikic及其團隊發(fā)現(xiàn)軍團菌（Legionella）中的毒素SidJ對人體蛋白進行了獨特的修飾，并幫助軍團菌在人體細胞內(nèi)生長。SidJ利用自身的優(yōu)勢劫持了人體中一種稱為鈣調(diào)蛋白（Calmodulin）的蛋白，這是致病菌利用人類分子機構(gòu)并將它轉(zhuǎn)化為對抗人類的經(jīng)典例子之一。這使得SidJ成為抑制軍團菌感染的理想靶標。相關(guān)研究結(jié)果于2019年7月22日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Inhibition of bacterial ubiquitin ligases by SidJ–calmodulin-catalysed glutamylation”。

軍團菌---一種復(fù)雜的細菌

軍團菌感染引起的肺炎雖然不常見且在歐洲的感染率僅為十萬分之一，但是它的死亡率高于10％。致病菌嗜肺軍團菌（Legionella pneumophila）使用300多種毒素來感染人類。一旦吸入含有這種細菌的氣溶膠，軍團菌就會進入肺部，在那里，它開始感染人體細胞，從而導(dǎo)致肺炎。

軍團菌毒素靶向先天免疫途徑，從而促進這種細菌在人體細胞內(nèi)的存活，并允許這種細菌復(fù)制。由于軍團菌毒素的數(shù)量眾多，很難觀察到移除一種或多種毒素對軍團菌感染能力的影響。更復(fù)雜的是，幾種具有相似功能的毒素存在于這種細菌中。這使得很難利用特定藥物靶向軍團菌。

著重關(guān)注SidJ毒素

這些研究人員詳細詳細研究了毒素SidJ。它是一種重要的軍團菌毒性蛋白，當(dāng)被注入人體細胞質(zhì)中時，它能夠讓這種細菌成功感染和復(fù)制。與軍團菌中的其他毒素相反的是，僅剔除SidJ可導(dǎo)致這種細菌在人體細胞中的生長存在明顯缺陷。這使得SidJ成為軍團菌最重要的毒素之一，也是遏制軍團菌感染的一種有吸引力的靶標。

雖然在這個領(lǐng)域已對SidJ進行了十多年的研究，但是它的確切功能在此之前仍然是未知的。 Bhogaraju解釋道，“SidJ與具有已知功能的任何蛋白沒有序列相似性。我們不得不求助于標準生化方法和質(zhì)譜法來確定它的功能。雖然確定它的作用機制具有挑戰(zhàn)性，但這也非常令人興奮！”

特別地，缺乏對SidJ的詳細分子研究阻礙了能夠靶向這種毒素的藥物的開發(fā)。如今，這項新的研究詳細描述了這種蛋白的分子功能，闡明了它對軍團菌感染的重要性，并確定了SidJ靶向的人體蛋白的身份。

毒素在發(fā)揮作用

這些研究人員發(fā)現(xiàn)SidJ具有蛋白谷氨酰化活性：在一種翻譯后修飾過程中，它將谷氨酸附著于靶蛋白。Dikic 說道，“這是**發(fā)現(xiàn)細菌蛋白具有這種活性。”SidJ讓很多參與處理微生物感染和先天免疫應(yīng)答的人體蛋白發(fā)生谷氨酰化。為了做到這一點，SidJ與人鈣調(diào)蛋白相互作用，其中鈣調(diào)蛋白是一種高度保守的多功能鈣離子結(jié)合信使蛋白。Dikic說道，“軍團菌已經(jīng)聰明地進化到使用鈣調(diào)蛋白來觸發(fā)SidJ的活性，因此可以阻止SidJ在人體感染發(fā)生之前被激活。”

與人鈣調(diào)蛋白相互作用的SidJ的低溫電鏡結(jié)構(gòu)也揭示出這種毒素具有一種激酶結(jié)構(gòu)域褶皺（kinase domain fold）。Bhogaraju 團隊的博士生Michael Adams 說道，“這是一個有趣且重要的發(fā)現(xiàn)，這是因為這種激酶結(jié)構(gòu)域褶皺是可藥物靶向的。”

走向治療應(yīng)用之路

這項研究的結(jié)果將為今后的許多研究奠定基礎(chǔ)，從而有助于進一步分析SidJ介導(dǎo)的谷氨酰化機制。重要的是，由于這些研究人員發(fā)現(xiàn)SidJ具有一種激酶結(jié)構(gòu)域褶皺，這一發(fā)現(xiàn)將促使人們開始尋找具有潛在治療效果的藥物分子。

Bhogaraju說道，“雖然我們的研究沒有產(chǎn)生直接的藥物應(yīng)用，但是我們對軍團菌最重要的毒素之一的結(jié)構(gòu)和功能特征的描述將導(dǎo)致在未來的研究中探究靶向這種蛋白的治療潛力。”