鑒別出治療肺纖維化的新型治療靶點(diǎn)

近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Journal of Experimental Medicine上的研究報(bào)告中，來自日本德島大學(xué)的科學(xué)家們通過研究鑒別出了一種特殊的遺傳突變，其能通過殺滅肺部氣道中的細(xì)胞來引發(fā)一種名為特發(fā)性肺纖維化（IPF，idiopathic pulmonary fibrosis）的嚴(yán)重肺病，相關(guān)研究結(jié)果表明，通過一種壞死性凋亡這種細(xì)胞死亡通路來保護(hù)這些肺部細(xì)胞或能作為一種新方法來治療IPF。

IPF是一種進(jìn)行性、通常具有致死性的肺部疾病，患者的疤痕組織會(huì)在肺臟中不斷積累，從而造成患者出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸困難，目前研究人員并不清楚隱藏在IPF背后的環(huán)境和遺傳因素，也并沒有有效的治療手段來逆轉(zhuǎn)這種疾病的發(fā)展。這項(xiàng)研究中，研究者Yasutomo博士及其同事通過研究確定了兩名30出頭因IPF而死亡的日本兄弟，他們對(duì)死者機(jī)體的DNA進(jìn)行測(cè)序后發(fā)現(xiàn)了死者機(jī)體兩個(gè)拷貝的SFTPA1基因都攜帶有名為T622C的突變（雙突變），SFTPA1能編碼表面活化蛋白A1（surfactant protein A1），其能被肺腺泡細(xì)胞所分泌，肺腺泡能介導(dǎo)氧氣和二氧化碳的交換，這通常能夠幫助抑制肺腺泡的破壞及免于患者肺部遭受細(xì)菌感染，研究者還在其他IPF患者機(jī)體中發(fā)現(xiàn)了SFTPA1基因的突變，目前他們并不清楚這些突變是如何引發(fā)疾病進(jìn)展的。文章中，研究者制造了攜帶T622C突變的小鼠（小鼠患有IPF），與IPF患者相似的是，甲型流感病毒感染會(huì)使得小鼠的疾病嚴(yán)重惡化，這就表明，在人類SFTPA1基因中鑒別出的突變是引發(fā)家族性IPF發(fā)生的原因。

研究者表示，SFTPA1基因中的T622C突變會(huì)阻斷腺泡細(xì)胞釋放特殊蛋白，從而通過壞死性凋亡過程來引發(fā)細(xì)胞死亡，細(xì)胞死亡的形成會(huì)誘導(dǎo)炎癥水平增加，從而增加肺部疤痕組織的形成。同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)，SFTPA1的突變形式會(huì)在腺泡細(xì)胞中積累，并激活特殊細(xì)胞壓力通路，從而增加壞死性凋亡促進(jìn)蛋白的水平，阻斷壓力通路或降低這些壞死性凋亡丹巴IDE水平就會(huì)減緩SFTPA1突變小鼠IPF的進(jìn)展，并促進(jìn)其因甲型流感病毒感染而存活。

最后研究者Yasutomo說道，本文研究結(jié)果表明，壞死性凋亡是肺纖維化過程的關(guān)鍵開啟因素，壞死性凋亡信號(hào)通路或許有望成為開發(fā)新型療法的潛在靶點(diǎn)，當(dāng)前在治療IPF上研究人員重點(diǎn)關(guān)注的是激活肺部纖維變性區(qū)域的激酶進(jìn)行表達(dá)，相比而言，抑制腺泡細(xì)胞中壞死性凋亡會(huì)抑制IPF進(jìn)展過程中的早期事件，從而給患者帶來更多治療效益。