鑒定出癌細(xì)胞逃避鐵死亡新機(jī)制

化療通過阻止癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)“細(xì)胞死亡”來殺死它們。細(xì)胞死亡的一種形式稱為鐵死亡（ferroptosis）---鐵依賴性細(xì)胞死亡---是由構(gòu)成細(xì)胞膜的脂肪（脂質(zhì)）降解引起的。很多侵襲性和抗藥性的癌癥易受鐵死亡的影響，但是在一項新的研究中，來自德國維爾茨堡大學(xué)和亥姆霍茲慕尼黑中心等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種讓癌細(xì)胞對鐵死亡產(chǎn)生抵抗力的新機(jī)制。這就為開發(fā)抑制這種新發(fā)現(xiàn)機(jī)制從而允許鐵死亡在易感的癌細(xì)胞中發(fā)生的藥物提供了一種新的靶標(biāo)。

論文共同作者、英國帝國理工學(xué)院化學(xué)系的Edward Tate教授說，“發(fā)現(xiàn)細(xì)胞獲得抗藥性的全新方式將使得我們能夠設(shè)計靶向這種機(jī)制的藥物。事實上，我們已經(jīng)有了我們之前開發(fā)的間接地靶向這種機(jī)制的先導(dǎo)藥物，并且正在實驗室測試它們。”

鐵死亡依賴于細(xì)胞膜上脂質(zhì)的氧化---讓這些脂質(zhì)失去電子，從而導(dǎo)致它們降解。眾所周知，一種稱為谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的分子可以逆轉(zhuǎn)這一過程，因而起著脂質(zhì)抗氧化劑的作用。有一些靶向GPX4的藥物，但是大多數(shù)癌癥仍然對鐵死亡有抵抗力。

如今，這些研究人員發(fā)現(xiàn)另一種稱為FSP1的分子，該分子也起著脂質(zhì)抗氧化劑的作用，即便癌細(xì)胞缺乏GPX4，它也可將它們從鐵死亡中拯救出來。除了確定FSP1在阻止鐵死亡中的作用外，他們還發(fā)現(xiàn)幾種潛在的使用藥物靶向它的方法，因而降低對鐵死亡產(chǎn)生的抵抗力。

為了發(fā)揮作用，F(xiàn)SP1需要一種稱為N-肉豆蔻酰基轉(zhuǎn)移酶（N-myristoyltransferase, NMT）的酶的幫助。在此之前，帝國理工學(xué)院的Tate及其團(tuán)隊開發(fā)出抑制NMT活性以便阻止普通感冒病毒感染的先導(dǎo)藥物。

論文共同作者、帝國理工學(xué)院化學(xué)系Tate團(tuán)隊的博士生Andrea Goya Grocin使用了帝國理工學(xué)院開發(fā)出的一系列化學(xué)工具來研究FSP1和NMT對它的修飾。Andrea說，“由于抗藥性腫瘤對鐵死亡產(chǎn)生抵抗力，基于抑制FSP1、GPX4、NMT或者其組合來開發(fā)促進(jìn)鐵死亡的治療方法有很大的潛力轉(zhuǎn)化為未來的臨床應(yīng)用。”