延長端粒就可顯著延長壽命，抗擊衰老

端粒是位于真核生物染色體末端的核蛋白結(jié)構(gòu)。它們由串聯(lián)重復(fù)的TTAGGG DNA序列組成，這種序列被稱為shelterin的六蛋白復(fù)合物所結(jié)合。端粒對于DNA修復(fù)活性和保護(hù)染色體末端免受DNA降解至關(guān)重要，它們在染色體穩(wěn)定性中起著重要作用。由于所謂的“末端復(fù)制問題（end replication problem）”，端粒隨著細(xì)胞的每一次分裂而縮短。

端粒酶是一種核糖核酸蛋白DNA聚合酶，可通過在染色體末端重新添加TTAGGG重復(fù)序列來延長端粒，從而補償端粒消減。端粒酶由一個逆轉(zhuǎn)錄酶催化亞基（稱為TERT）和相關(guān)的RNA組分（Terc）組成，其中Terc用作合成TTAGGG重復(fù)序列的模板。在成年有機體中，端粒酶活性**于成體干細(xì)胞區(qū)室，不過，在這些區(qū)室中，不論是在人類中，還是在小鼠中，端粒酶僅有部分活性，即便在這些成體干細(xì)胞中，端粒酶的表達(dá)也不足以在整個有機體的壽命中維持端粒穩(wěn)態(tài)，這也就無法阻止隨著年齡的增長而發(fā)生的漸進(jìn)性端粒縮短（progressive telomere shortening）。

端粒的長度由遺傳決定，端粒的平均長度和端粒縮短的速率在不同物種之間有所不同。在這方面，人類天生具有比小鼠更短的端粒，但是小鼠端粒的縮短速率比人類快100倍。當(dāng)端?？s短到極限長度時，它們會誘導(dǎo)持續(xù)的DNA損傷反應(yīng)（DNA damage response）和基因組不穩(wěn)定性，從而引發(fā)其他的細(xì)胞事件，比如細(xì)胞衰老和/或凋亡，以及削弱干細(xì)胞再生組織的能力。端?？s短被認(rèn)為是衰老的特征之一，這是因為較短的端粒足以引起有機體衰老和壽命縮短。科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)使用不同的端粒酶過表達(dá)方法（包括基因治療策略）來維持成年小鼠中的端粒長度可以延緩衰老和年齡相關(guān)病理特征，并延長它們的壽命。

但是，端粒酶在大多數(shù)人類癌癥中都被重新激活，這引起了人們對端粒酶重新激活在促進(jìn)腫瘤發(fā)生中的潛在負(fù)面長期影響的關(guān)注。在這方面，越來越多的證據(jù)表明即使在癌基因受到激活的情況下，通過使用非整合型AAV病毒載體使得成年小鼠中的端粒酶重新激活也不會導(dǎo)致癌癥的增加。然而，大型人群研究已表明在人類中，更長端粒的存在與肺癌等某些癌癥的發(fā)病率增加有關(guān)。此外，Pot1 shelterin基因發(fā)生的導(dǎo)致更長端粒的生殖細(xì)胞突變與多種類型的家族性癌癥---比如黑色素瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤---有關(guān)。盡管在后一種情況下，Pot1突變不僅導(dǎo)致更長的端粒，而且還導(dǎo)致端?；冊黾樱@種端粒畸變增加也可能是導(dǎo)致癌癥易感性增加的原因。因此，在端粒酶不被激活或不發(fā)生其他端粒變化的情況下，探究較長的端粒本身是否可以促進(jìn)腫瘤發(fā)生具有重要意義。

在小鼠中，西班牙國立癌癥研究中心（CNIO）的Maria A. Blasco研究團(tuán)隊和其他人之前已證實端粒酶在胚泡階段被激活，在該階段，端粒在內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM）中延長，以這種方式設(shè)定了給定物種的正常端粒長度。有趣的是，Blasco團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)源自ICM的胚胎干細(xì)胞（ESC）在體外增殖時允許它們的端粒進(jìn)一步延長而超過這個物種的正常端粒長度，從而產(chǎn)生所謂的超長端粒胚胎干細(xì)胞（hyper-long telomere ESC）。這種端粒的延長與多能性階段的表觀遺傳變化有關(guān)，這些表觀遺傳變化允許更“開放”的端粒染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，并且在不存在明顯的基因表達(dá)變化的情況下允許端粒酶介導(dǎo)的端粒延伸。近期，Blasco團(tuán)隊證實這些具有超長端粒的小鼠ESC可以聚合成桑椹胚（morulae），從而獲得嵌合體小鼠，這些嵌合體小鼠也由具有比正常情形下更長端粒的細(xì)胞組成。因此，具有超長端粒的ESC能夠產(chǎn)生所有的成年器官，并且不會影響這些器官的正常結(jié)構(gòu)和功能。但是，有必要開展進(jìn)一步的研究來解決增加一種物種的天然端粒長度的長期影響。

為此，在一項新的研究中，Blasco團(tuán)隊百分百地利用具有超長端粒的ESC培育出嵌合體小鼠，即超長端粒小鼠（hyper-long telomere mice），隨后在它們的整個生命周期中對它們進(jìn)行了跟蹤。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標(biāo)題為“Mice with hyper-long telomeres show less metabolic aging and longer lifespans”。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)這些由具有超長端粒的ESC培育出的小鼠在較大年齡時具有比正常情形下更長的端粒，而且未顯示出任何病理異常。相應(yīng)地，與具有正常端粒長度的對照小鼠相比，在超長端粒小鼠中，隨著年齡的增長，呈現(xiàn)出整體DNA損傷以及端粒縮短誘導(dǎo)的DNA損傷的細(xì)胞數(shù)量顯著減少。同樣，在超長端粒小鼠中，衰老標(biāo)志物p21的水平下降了。

有趣的是，從第40周開始，超長端粒小鼠的體重比對照小鼠減輕了。這些研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這種體重減小的原因是在瘦體重變化不大的情況下脂肪堆積減少。此外，超長端粒小鼠表現(xiàn)出“年輕”的代謝表型跡象，這表明在它們的一生中，血清中的LDL、ALT和膽固醇水平顯著下降。再者，它們顯示出對葡萄糖和胰島素攝入的敏感性增加，即使在年老時也是如此，因此這就表明相比于具有正常端粒長度的對照組小鼠，超長端粒小鼠具有“更年輕”的代謝年齡。

先前的報道已表明線粒體功能下降與端粒功能障礙有關(guān)。與這些先前的發(fā)現(xiàn)相一致的是，Blasco團(tuán)隊的當(dāng)前數(shù)據(jù)表明具有超長端粒的小鼠具有改善的線粒體功能。特別是，他們發(fā)現(xiàn)在超長端粒小鼠中，Pgc1-α/β以及其靶基因Errα和Pparα的表達(dá)增加了。此外，與具有正常端粒長度的對照組小鼠相比，超長端粒小鼠還顯示出增加的線粒體DNA拷貝數(shù)和增加的OXPHOS線粒體基因細(xì)胞色素C、ATP合酶、細(xì)胞色素C亞基6和細(xì)胞色素C亞基5a表達(dá)水平?？傊@些發(fā)現(xiàn)表明，超長端粒小鼠的線粒體活性增強，這可能有助于它們的代謝性能的改善。

重要的是，Blasco團(tuán)隊并沒有觀察到超長端粒小鼠具有增加的自發(fā)性腫瘤發(fā)生率，相反，與具有正常端粒長度的對照小鼠相比，它們顯示出明顯的減少自發(fā)性腫瘤的趨勢，因此這就表明較長的端粒本身并不增加腫瘤的發(fā)生，相反似乎會降低癌癥風(fēng)險，這與更年輕狀態(tài)時的情形相一致。同樣與此相一致的是，他們發(fā)現(xiàn)超長端粒小鼠的壽命比對照小鼠長，中位生存期增加12.75％，**生存期增加8.4％。可能有人提出，在這項研究中使用的100％嵌合小鼠可能來自供體滋養(yǎng)層細(xì)胞，其性別可能會影響這些小鼠的生存。然而，眾所周知，滋養(yǎng)層細(xì)胞的全部作用在于它們能夠形成胎盤和羊膜囊，這不太可能影響成年小鼠。

由此可知，Blasco團(tuán)隊在這項研究中提供了一種在沒有基因操作的情況下可以延遲衰老的小鼠模型。這個小鼠模型具有抗衰老表型，這些抗衰老表型也存在于先前描述的具有延遲衰老特性的幾種轉(zhuǎn)基因小鼠模型中。特別地，Blasco團(tuán)隊開發(fā)的這個小鼠模型顯示出與生長激素（GH）突變侏儒小鼠相類似的體型減小，胰島素敏感性增強，甚至致命性腫瘤的發(fā)生率下降，不過也存在明顯的差異，比如，前者具有更低的身體脂肪，然而這種侏儒小鼠容易堆積身體脂肪。在這方面，超長端粒小鼠與胰島素樣生長因子（IGF）突變小鼠更相似，后者還具有身體脂肪堆積減少的特點。

總而言之，Blasco團(tuán)證實通過增加胚胎干細(xì)胞的傳代數(shù)量并在不進(jìn)行基因修飾的情況下，可以產(chǎn)生端粒比自然物種長得多的小鼠。這些超長端粒小鼠表現(xiàn)出更年輕的表型，體現(xiàn)為線粒體功能改善、代謝參數(shù)改善、癌癥減少和壽命延長。這些結(jié)果還表明，在物種中，端粒較長的個體并不存在負(fù)性選擇，因此，人們可以預(yù)見，在特定物種中，有利于端粒較長的個體的自然選擇過程可能會延長物種壽命。最后，這些發(fā)現(xiàn)提出了一種誘導(dǎo)具有更長端粒的個體的潛在方法可能是在端粒被延長的胚胎發(fā)育過程中調(diào)節(jié)多能性階段的持續(xù)時間。