科學(xué)家深入剖析肝臟疾病發(fā)生的微生物線索

1984年，微生物學(xué)家Barry Marshall將自己作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行了研究，為了證明細(xì)菌會(huì)引發(fā)胃潰瘍，他喝下了裝有幽門螺桿菌的燒瓶?jī)?nèi)容物，近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature上的研究報(bào)告中，研究者Duan等人表示，不應(yīng)該采取一些過(guò)激的行為來(lái)調(diào)查細(xì)菌與疾病的關(guān)聯(lián)，盡管如此，研究人員對(duì)一種名為酒精性肝炎的肝臟疾病進(jìn)行了仔細(xì)分析，在對(duì)小鼠的研究和對(duì)患有該病的患者的機(jī)體樣本進(jìn)行分析后，研究者提供了引人注目的證據(jù)來(lái)闡明一種可疑的細(xì)菌元兇或許參與了發(fā)病。

酒精性肝炎是一種與大量攝入酒精相關(guān)的疾病，這種疾病很難進(jìn)行治療，此前對(duì)小鼠的研究結(jié)果表明，腸道細(xì)菌糞腸球菌或許參與了疾病的發(fā)生，然而，糞腸球菌通常被認(rèn)為是許多動(dòng)物機(jī)體腸道中的“老朋友”，其通常在健康人類糞便中的所有細(xì)菌中占比不到0.1%，然而經(jīng)過(guò)抗生素治療后，腸道中的腸球菌屬細(xì)菌水平就會(huì)增加，成為腸道中最常見的微生物類型之一，糞腸球菌會(huì)感染血液、心臟、膀胱、大腦和牙齒（做過(guò)根管手術(shù)）等。

研究者Duan等人對(duì)人類的糞便樣本進(jìn)行分析，在大約80%的酒精性肝炎患者的糞便中都發(fā)現(xiàn)了糞腸球菌，而且大約30%的糞腸球菌都存在一種能編碼細(xì)胞溶素（cytolysin）的基因，此外，相比未患酒精性肝炎的人群而言，酒精性肝炎患者糞便樣本中糞腸球菌的水平是前者的幾乎300倍，然而這并不能證明這種疾病就是由糞腸球菌所引起的，研究證據(jù)表明，糞便中細(xì)菌溶素的存在與患者的死亡率有關(guān)，糞便樣本中含有細(xì)胞溶素的人群中，有89%的人在入院后180天內(nèi)發(fā)生了死亡，而糞便樣本中缺少細(xì)胞溶素的酒精性肝炎患者中僅有3.8%的患者發(fā)生了死亡。

隨后研究者分析了小鼠機(jī)體中肝臟疾病與糞腸球菌之間的關(guān)聯(lián)，這些動(dòng)物被移植了能產(chǎn)生或不能產(chǎn)生細(xì)胞溶素的糞腸球菌，隨后其中一部分為喂以高酒精飲食，另一部分則給予無(wú)酒精飲食，只有喂以高酒精含量飲食的小鼠以及被植入產(chǎn)生細(xì)胞溶素糞腸球菌的小鼠出現(xiàn)了肝臟損傷。隨后研究者利用無(wú)菌小鼠進(jìn)行研究，將來(lái)自酒精性肝炎患者的糞便樣本移植到無(wú)菌小鼠中，這些糞便樣本中含有能或不能產(chǎn)生細(xì)胞溶素的糞腸球菌，結(jié)果表明，在高酒精飲食的小鼠體內(nèi)移植了含有細(xì)胞溶素的糞便樣本后，這些小鼠表現(xiàn)出了一定的肝損傷和肝細(xì)胞死亡的跡象，而移植了缺失細(xì)胞溶素的高酒精含量飲食的小鼠則并未表現(xiàn)出肝臟損傷的跡象。

為了理解誘發(fā)疾病的機(jī)制，研究人員從動(dòng)物體內(nèi)分離到肝臟細(xì)胞進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，對(duì)細(xì)胞溶素暴露產(chǎn)生反應(yīng)的細(xì)胞死亡或許具有一定的跡象依賴性，不管小鼠是否接受高酒精含量飲食，其對(duì)細(xì)胞溶素的反應(yīng)都是一樣的，這就表明，酒精并不是通過(guò)損傷肝臟細(xì)胞來(lái)引發(fā)酒精性肝炎，而是因?yàn)榫凭黾恿四c道內(nèi)壁的通透性，從而使得產(chǎn)生細(xì)胞溶素的糞腸球菌能夠進(jìn)入到肝臟并引起疾病癥狀。

由于目前治療酒精性肝炎的療法非常有限，因此研究人員就想通過(guò)研究調(diào)查是否能通過(guò)深入研究噬菌體來(lái)開發(fā)一種行之有效的策略，相比抗生素而言，噬菌體具有高度特異性的優(yōu)勢(shì)，其能夠避免殺死機(jī)體中的有益細(xì)菌，此外，由于人類細(xì)胞表面與細(xì)菌細(xì)胞表面有著本質(zhì)的不同，所以噬菌體并不會(huì)感染動(dòng)物細(xì)胞或人體細(xì)胞；近100年來(lái)，噬菌體一直被用來(lái)清除受感染的人類腸道中的沙門氏菌和志賀氏菌，同時(shí)其還能幫助清除致病性的梭狀芽胞桿菌，此前有研究認(rèn)為，未來(lái)有一天研究者或能利用噬菌體來(lái)重塑腸道微生物的組成，從而產(chǎn)生多種有益菌群來(lái)改善機(jī)體健康并降低人類患病風(fēng)險(xiǎn)。目前研究人員正在討論是否能利用靶向作用糞腸球菌的噬菌體來(lái)治療多種人類疾病，噬菌體能夠殺滅與人類骨質(zhì)和傷口感染相關(guān)的耐藥性糞腸球菌，此外，其還能被用于食品工業(yè)，幫助清除奶酪等食品中的糞腸球菌，從而有效抑制有毒廢棄物的產(chǎn)生。

為了檢測(cè)是否能夠開發(fā)出一種方法來(lái)特異性地從小鼠機(jī)體中移除產(chǎn)生細(xì)胞溶素的糞腸球菌，研究者識(shí)別出了一種能靶向作用糞腸球菌但并不會(huì)影響其它腸道菌群的噬菌體，他們發(fā)現(xiàn)，相比移植了能夠殺滅在動(dòng)物機(jī)體中并不經(jīng)常存在的細(xì)菌的小鼠而言，接受了人類糞便移植、高酒精含量飲食且給予了靶向作用糞腸球菌噬菌體的小鼠的肝臟損傷程度較低。

這項(xiàng)研究分析了利用噬菌體來(lái)調(diào)查微生物對(duì)疾病影響的優(yōu)勢(shì)，研究者表示，噬菌體能被用來(lái)識(shí)別致病性的細(xì)菌組分，同時(shí)其還能作為一種潛在的療法選擇；當(dāng)然了，研究人員后期還需要進(jìn)行包括臨床試驗(yàn)在內(nèi)的進(jìn)一步檢測(cè)來(lái)評(píng)估噬菌體療法是否能用于人體中，比如，在患者接受肝臟移植之前，利用噬菌體療法來(lái)靶向作用腸道中的糞腸球菌等。

在研究者Duan等人這項(xiàng)研究中，研究者利用噬菌體來(lái)治療一種致病因素通常存在于腸道菌群中的疾病，盡管很多噬菌體研究都重點(diǎn)關(guān)注利用這些病毒(噬菌體)來(lái)治療與抗生素耐藥性細(xì)菌相關(guān)的疾病，但Duan等人的研究擴(kuò)展了噬菌體療法的應(yīng)用范圍，有很多研究證據(jù)表明，腸道微生物能夠影響大腦中特定細(xì)胞的功能，而且還有研究在分析是否這些腸道菌群在人類大腦中疾病扮演著關(guān)鍵角色；或許未來(lái)噬菌體療法有望成為目前難以治療疾病的新一代抗菌療法的一部分，但事實(shí)上，可能還有很多疾病研究者并未意識(shí)到其與微生物組分有關(guān)，而這些疾病常常可以通過(guò)噬菌體療法來(lái)解決。