DNA重復元件維持神經(jīng)元功能

我們基因組的一半以上由DNA中的重復元件組成。在極少數(shù)情況下，這些重復序列會變得不穩(wěn)定并發(fā)生擴增。這些重復元件的“擴增”會導致神經(jīng)退行性疾病，例如ALS和癡呆癥，以及脆弱X綜合征和自閉癥等的發(fā)生。

迄今為止，很多研究集中于這些擴增的重復序列如何引起疾病，但是很少關注重復序列本身以及它們在基因中是否具有正常功能。

通過關注健康神經(jīng)細胞的生物學特性，密歇根大學神經(jīng)學副教授，首席研究員彼Peter Todd教授等人發(fā)現(xiàn)，導致脆弱X綜合征中的基因中的重復元件在正常情況下調節(jié)神經(jīng)元中蛋白質合成的方式和時間。這個過程對于人的學習和記憶可能很重要。

科學家發(fā)現(xiàn)，脆弱性X綜合征致病基因頭部的重復序列及其翻譯會減慢脆性X蛋白的產生，這對學習和記憶很重要。但是，當刺激神經(jīng)元時，這種重復元件的翻譯水平降低，并且在突觸（神經(jīng)細胞之間的連接）處的脆弱X蛋白水平增加，這表明重復及其翻譯調節(jié)了這種蛋白的產生以及神經(jīng)元內的局部分布。

有了關于重復序列如何正常發(fā)揮功能的這一發(fā)現(xiàn)，該團隊與Ionis Pharmaceuticals合作開發(fā)了反義寡核苷酸（ASO），這是一種修飾的DNA短鏈，可以特異性地靶向缺陷基因的轉錄本以糾正異常。

結果表明，ASO的刺激能夠降低這些重復在嚙齒動物和人類神經(jīng)元中引起的毒性。其次，這種重復翻譯的阻斷引發(fā)了脆性X蛋白表達量的大量增加，而后者的活性喪失會導致脆性X綜合征。總之，這項研究為此類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了一條新穎的途徑。