揭示APOE4加劇α-突觸核蛋白病變，而且這種加劇與淀粉樣蛋白無(wú)關(guān)

科學(xué)家們已經(jīng)確定了神經(jīng)退行性疾病的幾種遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。在這些遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素中，載脂蛋白E（APOE）ε4等位基因（APOE4）是導(dǎo)致遲發(fā)性阿爾茨海默病的最強(qiáng)遺傳危險(xiǎn)因素，主要是通過(guò)驅(qū)動(dòng)淀粉樣β病理引起的。最近，人們還發(fā)現(xiàn)APOE4是路易體癡呆（Lewy body dementia, LBD）的一種遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。APOE4如何驅(qū)動(dòng)路易體癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及它是否對(duì)α-突觸核蛋白病理學(xué)有直接影響尚不清楚。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)梅奧診所的研究人員在小鼠模型和帕金森病患者中研究了APOE4是否會(huì)影響α-突觸核蛋白病理。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“APOE4 exacerbates α-synuclein pathology and related toxicity independent of amyloid”。

在帕金森病患者的大腦黑質(zhì)（Substantia nigra）區(qū)域中，對(duì)α-突觸核蛋白的免疫組化分析顯示對(duì)神經(jīng)內(nèi)路易氏體的陽(yáng)性染色（棕色）。

在表達(dá)APOE2 、APOE3或APOE4的人APOE靶向替換小鼠中使用腺相關(guān)病毒（AAV）遞送α-突觸核蛋白（α-synuclein）基因，培育出突觸核蛋白病（synucleinopathy，即α-突觸核蛋白異常聚集所參與引起的神經(jīng)系統(tǒng)變形病）小鼠模型。他們發(fā)現(xiàn)在小鼠9個(gè)月大時(shí)，是APOE4而不是APOE2或APOE3增加了α-突觸核蛋白病理、損害了行為表現(xiàn)、加劇神經(jīng)元和突觸損失，并且增加星形膠質(zhì)細(xì)胞聚集（astrogliosis）。

在突觸核蛋白病小鼠模型中，在沒(méi)有淀粉樣蛋白的情況下，APOE4加劇了α-突觸核蛋白病理。他們還在患有路易體癡呆的淀粉樣蛋白病理癥狀最小化的人死后大腦中觀察到APOE4增加了α-突觸核蛋白病理。

在表達(dá)APOE4的突觸核蛋白病小鼠中進(jìn)行的轉(zhuǎn)錄組分析突顯了脂質(zhì)和能量代謝以及突觸相關(guān)途徑的改變。

這些數(shù)據(jù)證實(shí)APOE4在加劇α-突觸核蛋白病理中起著致病性的作用，而且這種作用與淀粉樣蛋白無(wú)關(guān)，這為APOE4如何增加路易體癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提供了機(jī)制方面的新見(jiàn)解。