揭示DNA依賴(lài)性蛋白激酶在rRNA加工和造血過(guò)程中起著重要作用

DNA依賴(lài)性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase, DNA-PK）是結(jié)合DNA并修復(fù)雙鏈斷裂的最重要的酶之一。這種修復(fù)方式對(duì)于產(chǎn)生能夠幫助免疫系統(tǒng)抵御入侵者的受體至關(guān)重要。但是DNA-PK不僅結(jié)合DNA，而且還結(jié)合RNA。盡管科學(xué)家們?cè)缭趲资昵熬椭懒诉@一點(diǎn)，但他們還不完全了解哺乳動(dòng)物細(xì)胞中DNA-PK結(jié)合哪些類(lèi)型的RNA，也不了解這種結(jié)合的生理后果。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)麻省理工學(xué)院和哥倫比亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了DNA-PK與參與核糖體組裝的RNA結(jié)合的機(jī)制。作為細(xì)胞的蛋白合成裝置，核糖體可確保干細(xì)胞產(chǎn)生足夠的紅細(xì)胞。這些研究人員發(fā)現(xiàn)DNA-PK突變會(huì)阻止核糖體的正確構(gòu)建，從而阻止血細(xì)胞發(fā)揮作用并導(dǎo)致血液疾病。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“DNA-PKcs has KU-dependent function in rRNA processing and haematopoiesis”。

論文共同通訊作者、麻省理工學(xué)院生物學(xué)系助理教授Eliezer Calo說(shuō)，“這是DNA-PK組裝并被細(xì)胞內(nèi)RNA激活的**個(gè)生化證據(jù)。我們?nèi)栽趪L試確定調(diào)節(jié)干細(xì)胞中蛋白合成的多種機(jī)制，這項(xiàng)研究揭示了其中的一種。”

論文共同通訊作者、哥倫比亞大學(xué)的Shan Zha以前曾通過(guò)產(chǎn)生一種攜帶DNA-PK酶活性喪失版本的小鼠模型，研究了DNA-PK在DNA修復(fù)中的作用。Zha實(shí)驗(yàn)室在使用這種小鼠模型調(diào)查腫瘤發(fā)生時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這些突變小鼠患上一種稱(chēng)為骨髓病（myeloid disease）的血癌。與此同時(shí)，另一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)DNA-PK突變也會(huì)導(dǎo)致貧血。當(dāng)人體沒(méi)有足夠的健康紅細(xì)胞時(shí)，貧血就會(huì)發(fā)生。

僅憑DNA修復(fù)缺陷不能輕易解釋骨髓病和貧血。但是，這兩種血液疾病確實(shí)與核糖體缺陷引起的疾病具有某些相似之處。鑒于DNA-PK存在于制造核糖體的細(xì)胞器中，因此Zha實(shí)驗(yàn)室和Calo實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始猜測(cè)DNA-PK是否可以結(jié)合那里的RNA并控制核糖體的生物發(fā)生。

在這項(xiàng)新研究中，Zha實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)DNA-PK突變會(huì)損害紅細(xì)胞祖細(xì)胞中的蛋白翻譯，這可能導(dǎo)致貧血。與此同時(shí)，Calo實(shí)驗(yàn)室正在研究核糖體RNA（rRNA）的加工過(guò)程，并吃驚地發(fā)現(xiàn)DNA-PK似乎與核糖體組裝有關(guān)。Calo實(shí)驗(yàn)室隨后繪制細(xì)胞中所有結(jié)合DNA-PK的RNA。這種激酶出乎意料地與U3結(jié)合，其中U3是一種小RNA分子，有助于組裝構(gòu)成核糖體的亞基之一。一旦結(jié)合U3，DNA-PK就可將磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至它自身亞基之一上的多個(gè)特定位點(diǎn)。如果DNA-PK有缺陷且不能轉(zhuǎn)移磷酸基團(tuán)，那么造血干細(xì)胞中的蛋白合成會(huì)受損，最終導(dǎo)致貧血。

DNA-PK對(duì)于幾乎所有人細(xì)胞系（包括癌細(xì)胞系）的細(xì)胞活力都是必不可少的，而且參與同一DNA修復(fù)途徑的許多其他蛋白并非是必需的。之前的幾項(xiàng)研究（包括Zha實(shí)驗(yàn)室發(fā)表的一項(xiàng)研究）已表明，人類(lèi)普通細(xì)胞系中的DNA-PK蛋白水平比嚙齒動(dòng)物細(xì)胞系高50倍。科學(xué)家們還不知道為什么這種激酶如此重要，但是他們猜測(cè)這可能與它結(jié)合RNA的能力有關(guān)。 Zha說(shuō)，“我們有興趣探索DNA-PK的這種新作用是否可以為解答這一難題提供線索。”

Calo說(shuō)，他們的發(fā)現(xiàn)對(duì)癌癥治療也可能具有重要意義，這是因?yàn)镈NA-PK已成為癌癥治療的一種有希望的靶標(biāo)。抑制DNA-PK的藥物可能阻止癌細(xì)胞修復(fù)它們的DNA和成功復(fù)制，但他提醒道，這些相同的藥物也可能影響干細(xì)胞的功能。下一步是探索DNA-PK的其他RNA結(jié)合靶標(biāo)及其相關(guān)的分子途徑。

Calo說(shuō)，“我們證實(shí)DNA-PK具有完全獨(dú)立的與DNA修復(fù)無(wú)關(guān)的作用。在未來(lái)，我們很高興地了解到除了干細(xì)胞維護(hù)之外，它可能還有哪些與RNA相關(guān)的功能。”