小白菊內(nèi)酯抗腫瘤作用機(jī)制研究取得進(jìn)展

泛素蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system， UPS）是重要的藥物研發(fā)靶點(diǎn)，去泛素化酶USP7參與調(diào)控包括Wnt，Notch以及Hippo等在內(nèi)的多個(gè)關(guān)鍵腫瘤信號通路，新穎USP7抑制劑的發(fā)現(xiàn)對于腫瘤治療具有重要的意義。

小白菊內(nèi)酯Parthenolide（PTL）是具有多種重要藥理活性的天然倍半萜內(nèi)酯化合物，解析其作用機(jī)制和分子靶點(diǎn)對于推進(jìn)其臨床研究和應(yīng)用非常必要。中國科學(xué)院昆明植物研究所天然產(chǎn)物藥理學(xué)與新藥創(chuàng)制團(tuán)隊(duì)李艷研究組博士生李雪等構(gòu)建了以熒光探針Ub-AMC為底物的USP7抑制劑高通量篩選體系，通過篩選發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯可顯著抑制USP7酶活性，是嶄新的USP7抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)骨架類型。利用Ub-VME/Ub-PA探針標(biāo)記、細(xì)胞熱轉(zhuǎn)變分析以及表面等離子共振技術(shù)等研究發(fā)現(xiàn)PTL能夠直接結(jié)合USP7，通過選擇抑制USP7的活性促進(jìn)β-catenin的泛素化和降解，抑制Wnt通路活性以及結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞增殖。研究通過進(jìn)一步分析Costunolide和α-santonin對USP7及Wnt信號通路的影響，發(fā)現(xiàn)α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯可能是倍半萜內(nèi)酯類化合物抑制USP7的活性基團(tuán)，為改善其成藥性的結(jié)構(gòu)改造提供了重要的理論依據(jù)。

該研究成果以Parthenolide inhibits ubiquitin-specific peptidase 7 (USP7)， Wnt signaling， and colorectal cancer cell growth 為題發(fā)表于生物化學(xué)期刊Journal of Biological Chemistry。該研究獲得國家自然科學(xué)基金（81803587，81773783，81603161）、中科院西部之光青年學(xué)者以及云南省科技廳基金（2019FD054）等的支持。