皮膚鱗狀細(xì)胞癌新靶點(diǎn)

皮膚鱗狀細(xì)胞癌（cuSCC）是美國(guó)第二大最常見(jiàn)的惡性腫瘤，每年約有700,000例新病例。累積暴露于紫外線是導(dǎo)致cuSCC的主要環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。雖然大多數(shù)cuSCC病例易于管理和治療，但一小部分患者對(duì)治療無(wú)反應(yīng)且預(yù)后不良。近日，莫菲特癌癥中心的研究人員希望通過(guò)增進(jìn)對(duì)cuSCC發(fā)育的了解，為該患者群體設(shè)計(jì)更好的治療策略。在最近發(fā)表在《Cancer Research》上的新文章中，報(bào)道了他們對(duì)cuSCC潛在治療靶標(biāo)的鑒定。

Flores實(shí)驗(yàn)室一直致力于確定p53突變型癌癥的治療靶標(biāo)。在這項(xiàng)研究中，研究小組專(zhuān)注于蛋白TAp63的活性，TAp63是一種抑癌蛋白，屬于抑癌p53家族。該蛋白家族通常起到抑制腫瘤發(fā)展和生長(zhǎng)的作用。 TAp63還可以補(bǔ)償p53的缺失，并在人類(lèi)基因組中存在的microRNA的合成中起重要作用。microRNA有助于許多生物學(xué)過(guò)程，并且經(jīng)常在包括癌癥在內(nèi)的各種疾病。

研究人員希望確定TAp63充當(dāng)microRNA的腫瘤抑制因子和調(diào)節(jié)因子的能力是否會(huì)影響cuSCC的發(fā)展。他們用紫外線對(duì)缺失了TAp63基因的小鼠和正常小鼠進(jìn)行了治療，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有TAp63基因的小鼠比正常小鼠產(chǎn)生了更高數(shù)量的cuSCC。這些觀察結(jié)果證明TAp63還充當(dāng)皮膚中的腫瘤抑制蛋白。

然后，F(xiàn)lores小組在小鼠和人cuSCC腫瘤樣品中進(jìn)行了一系列比較研究，發(fā)現(xiàn)在缺少TAp63的腫瘤中，兩種microRNA（miR-30c-2 *和miR-497）的表達(dá)水平要低得多。將這些microRNA重新引入腫瘤細(xì)胞后，cuSCC的發(fā)育顯著減少。這些觀察結(jié)果表明，與TAp63相似，miR-30c-2 *和miR-497可能通過(guò)抑制cuSCC的生長(zhǎng)和發(fā)育而發(fā)揮作用。研究人員通過(guò)證明miR-30c-2 *導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而miR-497抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，證實(shí)了這一假設(shè)。因此，當(dāng)這些miRNA缺失時(shí)，cuSCC的生長(zhǎng)可以不受限制地進(jìn)行。

該團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了研究，以評(píng)估m(xù)icroRNA的下游靶點(diǎn)如何影響cuSCC的生長(zhǎng)。他們證明了作為microRNA靶點(diǎn)的七個(gè)基因通常在cuSCC腫瘤中被失控，包括AURKA基因。他們通過(guò)證明抑制AURKA能夠減少小鼠模型中的cuSCC生長(zhǎng)，證實(shí)了AURKA的重要性，表明AURKA可能是合適的治療靶標(biāo)。

莫菲特分子腫瘤學(xué)系系主任兼癌癥生物學(xué)負(fù)責(zé)人Elsa Flores博士說(shuō)：“我們的研究建立了TAp63作為紫外線誘導(dǎo)的cuSCC的基本抑制劑的作用，并揭示了先前未描述的microRNA和靶向mRNA的功能網(wǎng)絡(luò)。”和進(jìn)化計(jì)劃。 “鑒于缺乏針對(duì)晚期cuSCC的FDA批準(zhǔn)的靶向療法，我們的研究為將miR-30c-2 * / miR-497遞送或AURKA抑制用于有效治療方法提供了臨床前證據(jù)。”