揭示棕色脂肪細(xì)胞中細(xì)胞器通訊的新機(jī)制

近年來，棕色脂肪作為一種所謂的“好脂肪”，越來越受到人們的關(guān)注，這是因?yàn)樗梢灶A(yù)防肥胖和相關(guān)的健康風(fēng)險(xiǎn)，比如心血管疾病和糖尿病。棕色脂肪位于身體各處的小口袋里，有助于在寒冷的環(huán)境中維持體溫。它的顏色來自大量含鐵的線粒體，這與肥胖相關(guān)的白色脂肪不同。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國密歇根大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員研究了作為細(xì)胞能量工廠的線粒體和另一種參與蛋白和脂質(zhì)產(chǎn)生的稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細(xì)胞器在棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)部如何相互作用。特別地，他們研究了一種蛋白復(fù)合物在一種稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解（ER-associated protein degradation, ERAD）的過程中的作用。簡而言之，ERAD是一種移除和破壞錯誤折疊蛋白的過程，就好像是從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中清除垃圾一樣。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年4月3日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Endoplasmic reticulum–associated degradation regulates mitochondrial dynamics in brown adipocytes”。論文通訊作者為密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子與整合生理學(xué)教授、內(nèi)科學(xué)教授Ling Qi博士。

Qi說，“當(dāng)細(xì)胞遭受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，每個人都認(rèn)為ERAD只是整體細(xì)胞反應(yīng)的一部分。過去六年來我們證實(shí)了它在健康和疾病中起著至關(guān)重要的作用?！?/span>

在這項(xiàng)研究中，Qi、論文**作者Zhangsen Zhou博士和Mauricio Torres博士及其同事們展示了一種稱為Sel1L-Hrd1的ERAD蛋白復(fù)合物如何影響線粒體的正常功能。

通常而言，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體在稱為線粒體相關(guān)膜（mitochondria-associated membrane）的接觸點(diǎn)上具有持續(xù)的相互作用。這些接觸點(diǎn)標(biāo)記著線粒體為了產(chǎn)生新的線粒體和交換其他分子（比如脂質(zhì)和鈣）而進(jìn)行分裂的區(qū)域。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在線粒體周圍形成小管，使得線粒體為分裂做好準(zhǔn)備。

通過使用***的三維成像技術(shù)，這些研究人員發(fā)現(xiàn)棕色脂肪中缺乏Sel1L-Hrd1的線粒體在暴露于寒冷時會發(fā)生怎樣的變化。

Qi說，“當(dāng)剔除棕色脂肪細(xì)胞中的這種復(fù)合物時，線粒體就會伸長并增大。”這種三維成像技術(shù)使得他們能夠查看線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間發(fā)生的以前無法發(fā)現(xiàn)的相互作用，他們發(fā)現(xiàn)線粒體以U形形狀包裹在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)小管周圍。

當(dāng)將棕色脂肪細(xì)胞線粒體缺乏Sel1L-Hrd1的小鼠置于寒冷的環(huán)境中時，線粒體外膜的末端向后自我折疊，最終融合并完全包裹了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)小管。Qi說，結(jié)果就是線粒體異常大、畸形和功能失調(diào)。

Qi說，“我們發(fā)現(xiàn)這些線粒體不能正常運(yùn)行，并且這些小鼠變得對寒冷敏感，它們的體溫下降非?？??！睋Q句話說，沒有這種ERAD蛋白復(fù)合物，棕色脂肪就不會被用來產(chǎn)生熱量。在顯微鏡下，這種功能失調(diào)的棕色脂肪具有比來自具有這種完整蛋白復(fù)合物的小鼠的棕色脂肪更大的脂滴?！斑@是非常出乎意料的。這些研究結(jié)果從根本上改變了我們對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體通訊的理解，并進(jìn)一步證實(shí)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解復(fù)合物在細(xì)胞生物學(xué)中的重要性?！?/span>