揭示誘發(fā)機體膽管癌的關(guān)鍵分子機制

近日，一項刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自西班牙馬德里的國立心血管病研究中心等機構(gòu)的科學家們通過研究識別出了控制一類肝癌發(fā)生的分子機制，文章中，研究者發(fā)現(xiàn)了一種特殊蛋白，當其被阻斷時會明顯減少膽管癌（cholangiocarcinoma）的影響和進展。

文章中，研究人員開發(fā)出了新型的動物模型，其機體膽汁酸產(chǎn)生的改變會被認為會誘發(fā)膽管癌；肝癌是全球第五大最常見的癌癥類型，同時也是第二大癌癥相關(guān)死亡的主要原因，而膽管癌是第二大最常見的肝癌，其發(fā)生于膽管，同時會伴隨無臨床癥狀的疾病進展，因為膽管癌并沒有早期標志物，很多患者往往等到癌癥晚期才被發(fā)現(xiàn)，而且患者常會因為癌癥的擴散或轉(zhuǎn)移而發(fā)生死亡。

研究者表示，這項研究中他們培育出了肝臟中不含JNK1和JNK2的蛋白，當攝入過多時這些蛋白質(zhì)就會被激活，而且其部分功能主要負責肝臟中過量脂肪的儲存以及胰島素耐受性的形成。因此這些蛋白質(zhì)對于肥胖和糖尿病研究非常重要；研究者發(fā)現(xiàn)，蛋白JNK1和JNK2能控制肝臟中膽汁酸的產(chǎn)生，膽汁酸對于脂質(zhì)消化和脂質(zhì)相關(guān)的可溶性維生素的吸收非常必要，肝臟中JNK1和JNK2的缺失會導(dǎo)致負責代謝膽固醇和膽汁酸的酶類發(fā)生改變，在所分析的小鼠機體中，研究者觀察到了過量的血液膽汁酸水平。

研究者Elisa Manieri解釋道，隨著時間延續(xù)，膽汁酸的積累就會對肝臟產(chǎn)生毒性效應(yīng)，膽管組織就會開始不斷增殖，從而誘發(fā)攜帶臨床標志物的多種膽管癌的形成，實際上，本文研究中，研究人員**在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)膽管癌患者生物標志物水平的上升，這就提示，這些小鼠或能作為重要的新線索來幫助研究人員開發(fā)新型膽管癌療法。同時這種新型模型還能幫助研究人員發(fā)現(xiàn)一種名為PPARα在腫瘤進展過程中扮演關(guān)鍵角色的特殊蛋白；該蛋白能調(diào)節(jié)膽汁酸和肝臟脂質(zhì)的代謝，而缺失PPARα蛋白的小鼠機體的腫瘤會明顯減少或根本沒有。

盡管目前研究人員并不清楚是否這些研究數(shù)據(jù)能夠擴展到人類研究中，但新型動物模型的開發(fā)或能幫助研究人員研究膽管癌的發(fā)病機制；早期研究結(jié)果表明，阻斷JNK的功能會或抑制肝臟中脂肪變性的發(fā)生，這就是為何很多針對這些蛋白質(zhì)的抑制劑的多種臨床試驗已經(jīng)啟動的原因，研究者表示，這些新發(fā)現(xiàn)或為開發(fā)新型藥物提供了幫助，然而我們?nèi)匀恍枰斏鳎驗閷NK的持續(xù)性抑制會產(chǎn)生不良的副作用。最后研究者表示，盡管本文研究僅在小鼠機體中進行，但后期我們還將繼續(xù)深入研究并對接受新藥治療的患者的機體肝臟變化保持高度警惕。