鑒定出阿爾茨海默病中由淀粉樣蛋白斑塊誘導的基因網(wǎng)絡(luò)

阿爾茨海默病患者的大腦中布滿了斑塊：主要由β淀粉樣蛋白（Aβ）組成的蛋白聚合物。盡管經(jīng)過數(shù)十年的研究，這些斑塊對這種疾病過程的真正貢獻仍不清楚。在一項新的研究中，由比利時VIB大腦與疾病研究中心的Bart De Strooper和Mark Fiers領(lǐng)導的一個研究小組利用前沿技術(shù)詳細研究了這些斑塊附近的腦細胞中發(fā)生的情況。他們展示了大腦中不同類型的腦細胞如何共同對淀粉樣蛋白斑塊作出復雜的反應(yīng)，這種反應(yīng)一開始可能是保護性的，但是隨后會對大腦造成損傷。相關(guān)研究結(jié)果于2020年7月22日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Spatial Transcriptomics and In Situ Sequencing to Study Alzheimer’s Disease”。

自從Alois Alzheimer**在一名年輕發(fā)病的癡呆癥女性的大腦中發(fā)現(xiàn)了淀粉樣蛋白斑塊以來，這些斑塊在阿爾茨海默病中的作用一直困惑著科學家們。如今，一個多世紀過去了，我們已經(jīng)了解了很多關(guān)于導致神經(jīng)變性和隨后記憶喪失的分子過程的信息，但是這些斑塊與大腦中的這種疾病過程之間的關(guān)系仍然模糊不清。

De Strooper說，“淀粉樣蛋白斑塊可能作為疾病的一種觸發(fā)因素或驅(qū)動力，β淀粉樣蛋白在大腦中的積累很可能啟動了一個復雜的多細胞神經(jīng)退行性過程。”他的團隊著手繪制在淀粉樣蛋白斑塊附近的腦細胞中發(fā)生的分子變化。

Fiers說，“我們使用最新的技術(shù)來分析在數(shù)百個小組織塊中由淀粉樣蛋白斑塊引起的全基因組轉(zhuǎn)錄組變化。通過這種方式，我們可以生成一個大型的轉(zhuǎn)錄變化數(shù)據(jù)集，這些轉(zhuǎn)錄變化是在小鼠和人類大腦中隨著淀粉樣蛋白病理的增加而發(fā)生的。”

兩個基因共表達網(wǎng)絡(luò)

論文共同**作者、De Strooper團隊博士后研究員Wei-Ting Chen解釋說，“我們專注于淀粉樣蛋白斑塊附近（周長為50微米）的轉(zhuǎn)錄組變化。”在一種研究得很好的顯示淀粉樣蛋白病理的遺傳小鼠模型中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)兩個新的基因共表達網(wǎng)絡(luò)，它們似乎對β淀粉樣蛋白沉積高度敏感。

Chen指出，“隨著β淀粉樣蛋白沉積的增加，一個包含了不少于57個斑塊誘導性基因的多細胞共表達基因反應(yīng)產(chǎn)生了。”這些基因主要在兩種支持性腦細胞---星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞---中表達，而且在沒有淀粉樣蛋白斑塊的情況下，這些基因并沒有共表達。

論文共同**作者、De Strooper團隊博士生Ashley Lu補充道，“我們還在第二個基因共表達網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)了有趣的變化，這個基因共表達網(wǎng)絡(luò)主要由另一種類型的腦細胞---少突膠質(zhì)細胞---表達的。這個基因網(wǎng)絡(luò)在輕度淀粉樣蛋白應(yīng)激（amyloid stress）下被激活，但在淀粉樣蛋白高度積累的微環(huán)境中被下調(diào)。”

Fiers補充道，“這兩個網(wǎng)絡(luò)中的許多基因在人類大腦樣本中顯示出類似的改變，這強化了我們的觀察結(jié)果。”

靶向斑塊

De Strooper說，“我們的數(shù)據(jù)表明，淀粉樣蛋白斑塊并不像有時所認為的那樣，是這種疾病的無辜旁觀者，事實上，它誘導了所有周圍細胞的強勁和協(xié)調(diào)的反應(yīng)。還需要開展進一步的研究來了解移除淀粉樣蛋白斑塊---比如通過目前正在開發(fā)的針對淀粉樣蛋白斑塊的抗體療法---是否以及何時足以逆轉(zhuǎn)這些正在進行的細胞過程。”

抗體與淀粉樣蛋白斑塊的結(jié)合是否也能調(diào)節(jié)這些膠質(zhì)細胞反應(yīng)還有待確定。De Strooper補充道，“無論如何，這將使得對臨床試驗結(jié)果的解釋變得復雜，這是因為不同抗體的細胞效應(yīng)可能不同。”