鑒定出阿爾茨海默病中由淀粉樣蛋白斑塊誘導(dǎo)的基因網(wǎng)絡(luò)

阿爾茨海默病患者的大腦中布滿了斑塊：主要由β淀粉樣蛋白（Aβ）組成的蛋白聚合物。盡管經(jīng)過(guò)數(shù)十年的研究，這些斑塊對(duì)這種疾病過(guò)程的真正貢獻(xiàn)仍不清楚。在一項(xiàng)新的研究中，由比利時(shí)VIB大腦與疾病研究中心的Bart De Strooper和Mark Fiers領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組利用前沿技術(shù)詳細(xì)研究了這些斑塊附近的腦細(xì)胞中發(fā)生的情況。他們展示了大腦中不同類型的腦細(xì)胞如何共同對(duì)淀粉樣蛋白斑塊作出復(fù)雜的反應(yīng)，這種反應(yīng)一開(kāi)始可能是保護(hù)性的，但是隨后會(huì)對(duì)大腦造成損傷。相關(guān)研究結(jié)果于2020年7月22日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Spatial Transcriptomics and In Situ Sequencing to Study Alzheimer’s Disease”。

自從Alois Alzheimer**在一名年輕發(fā)病的癡呆癥女性的大腦中發(fā)現(xiàn)了淀粉樣蛋白斑塊以來(lái)，這些斑塊在阿爾茨海默病中的作用一直困惑著科學(xué)家們。如今，一個(gè)多世紀(jì)過(guò)去了，我們已經(jīng)了解了很多關(guān)于導(dǎo)致神經(jīng)變性和隨后記憶喪失的分子過(guò)程的信息，但是這些斑塊與大腦中的這種疾病過(guò)程之間的關(guān)系仍然模糊不清。

De Strooper說(shuō)，“淀粉樣蛋白斑塊可能作為疾病的一種觸發(fā)因素或驅(qū)動(dòng)力，β淀粉樣蛋白在大腦中的積累很可能啟動(dòng)了一個(gè)復(fù)雜的多細(xì)胞神經(jīng)退行性過(guò)程。”他的團(tuán)隊(duì)著手繪制在淀粉樣蛋白斑塊附近的腦細(xì)胞中發(fā)生的分子變化。

Fiers說(shuō)，“我們使用最新的技術(shù)來(lái)分析在數(shù)百個(gè)小組織塊中由淀粉樣蛋白斑塊引起的全基因組轉(zhuǎn)錄組變化。通過(guò)這種方式，我們可以生成一個(gè)大型的轉(zhuǎn)錄變化數(shù)據(jù)集，這些轉(zhuǎn)錄變化是在小鼠和人類大腦中隨著淀粉樣蛋白病理的增加而發(fā)生的。”

兩個(gè)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)

論文共同**作者、De Strooper團(tuán)隊(duì)博士后研究員Wei-Ting Chen解釋說(shuō)，“我們專注于淀粉樣蛋白斑塊附近（周長(zhǎng)為50微米）的轉(zhuǎn)錄組變化。”在一種研究得很好的顯示淀粉樣蛋白病理的遺傳小鼠模型中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)兩個(gè)新的基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，它們似乎對(duì)β淀粉樣蛋白沉積高度敏感。

Chen指出，“隨著β淀粉樣蛋白沉積的增加，一個(gè)包含了不少于57個(gè)斑塊誘導(dǎo)性基因的多細(xì)胞共表達(dá)基因反應(yīng)產(chǎn)生了。”這些基因主要在兩種支持性腦細(xì)胞---星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞---中表達(dá)，而且在沒(méi)有淀粉樣蛋白斑塊的情況下，這些基因并沒(méi)有共表達(dá)。

論文共同**作者、De Strooper團(tuán)隊(duì)博士生Ashley Lu補(bǔ)充道，“我們還在第二個(gè)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)了有趣的變化，這個(gè)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)主要由另一種類型的腦細(xì)胞---少突膠質(zhì)細(xì)胞---表達(dá)的。這個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)在輕度淀粉樣蛋白應(yīng)激（amyloid stress）下被激活，但在淀粉樣蛋白高度積累的微環(huán)境中被下調(diào)。”

Fiers補(bǔ)充道，“這兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)中的許多基因在人類大腦樣本中顯示出類似的改變，這強(qiáng)化了我們的觀察結(jié)果。”

靶向斑塊

De Strooper說(shuō)，“我們的數(shù)據(jù)表明，淀粉樣蛋白斑塊并不像有時(shí)所認(rèn)為的那樣，是這種疾病的無(wú)辜旁觀者，事實(shí)上，它誘導(dǎo)了所有周圍細(xì)胞的強(qiáng)勁和協(xié)調(diào)的反應(yīng)。還需要開(kāi)展進(jìn)一步的研究來(lái)了解移除淀粉樣蛋白斑塊---比如通過(guò)目前正在開(kāi)發(fā)的針對(duì)淀粉樣蛋白斑塊的抗體療法---是否以及何時(shí)足以逆轉(zhuǎn)這些正在進(jìn)行的細(xì)胞過(guò)程。”

抗體與淀粉樣蛋白斑塊的結(jié)合是否也能調(diào)節(jié)這些膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)還有待確定。De Strooper補(bǔ)充道，“無(wú)論如何，這將使得對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的解釋變得復(fù)雜，這是因?yàn)椴煌贵w的細(xì)胞效應(yīng)可能不同。”