炎癥反應(yīng)與阿爾茨海默病關(guān)鍵蛋白的聯(lián)系

今日，《自然》雜志在線發(fā)表了一篇關(guān)于阿爾茨海默病的重要研究論文。來自紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的李月明教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種參與先天免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)，能夠影響阿爾茨海默病關(guān)鍵病理蛋白——β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。該機(jī)構(gòu)的新聞稿也指出，這項(xiàng)研究**表明免疫反應(yīng)能促進(jìn)產(chǎn)生這種關(guān)鍵病理蛋白。

阿爾茨海默病作為一種神經(jīng)退行性疾病，有著極大的未竟醫(yī)療需求。然而關(guān)于這種疾病，卻一直缺乏有效的治療方法。過去十多年里的諸多臨床試驗(yàn)，也大多以失敗告終。基于這些結(jié)果，科學(xué)家們也在爭(zhēng)論，β淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病中究竟扮演了怎樣的角色。

近年，人們對(duì)阿爾茨海默病的病理有了新的認(rèn)知。一些研究發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白具有抗病毒，或是抗微生物的特性，表明感染引起的免疫反應(yīng)，可能與阿爾茨海默病的發(fā)病有關(guān)。雖然先天免疫反應(yīng)與這種疾病有著關(guān)聯(lián)，但免疫系統(tǒng)的激活究竟如何影響了β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，之前還不得而知。

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們找到了一種叫做“干擾素誘導(dǎo)跨膜蛋白”（IFITM3）的蛋白質(zhì)，并確認(rèn)它是γ分泌酶復(fù)合體的一部分，并能調(diào)節(jié)γ分泌酶的活性。而在阿爾茨海默病的病理發(fā)生中，γ分泌酶已知能夠和其他酶一起，對(duì)淀粉樣蛋白的前體進(jìn)行剪切，產(chǎn)生β淀粉樣蛋白。后者則能夠形成阿爾茨海默病的病理性蛋白沉積。

隨后，研究人員們發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)，IFITM3的表達(dá)水平也會(huì)增長(zhǎng)。此外，在阿爾茨海默病的小鼠模型中，IFITM3的表達(dá)水平同樣有所增加。

那么IFITM3與β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生有什么關(guān)系嗎？為了回答這個(gè)問題，研究人員們?cè)谛∈竽Ｐ椭星贸薎FITM3，并發(fā)現(xiàn)與野生型對(duì)照相比，盡管γ分泌酶復(fù)合體的水平?jīng)]有減少，但它們的活性有明顯降低，產(chǎn)生兩種β淀粉樣蛋白的能力也分別減少了15.3%與24.3%。

科學(xué)家們據(jù)此推斷，衰老導(dǎo)致的β淀粉樣蛋白出現(xiàn)，至少部分原因在于IFITM3水平的上升。另一些分析也表明，IFITM3的水平的確與γ分泌酶的活性呈現(xiàn)很強(qiáng)的正相關(guān)。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員們構(gòu)建了一個(gè)病理模型——在感染了細(xì)菌或是病毒之后，炎癥細(xì)胞因子會(huì)在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)IFITM3的表達(dá)。后者則會(huì)結(jié)合γ分泌酶，提高它的活性，產(chǎn)生更多β淀粉樣蛋白。

“我們知道免疫系統(tǒng)在阿爾茨海默病的發(fā)病中扮演了某種角色，比如它能清除大腦里的β淀粉樣蛋白，”本研究的通訊作者李月明教授點(diǎn)評(píng)道：“但這是首個(gè)表明免疫反應(yīng)能導(dǎo)致β淀粉樣蛋白產(chǎn)生的直接證據(jù)。這種蛋白正是阿爾茨海默病的關(guān)鍵特征。”

相信隨著越來越多的證據(jù)將炎癥反應(yīng)與阿爾茨海默病聯(lián)系在一起，我們對(duì)這種疾病的理解也會(huì)越來越深。我們期待科學(xué)家們能早日找到攻克阿爾茨海默病的方法，造福人類！