揭示人體組織中細胞類型特異性QTL

GTEx聯(lián)盟和其他研究機構(gòu)在人類組織中繪制數(shù)量性狀基因座（QTL）的工作已經(jīng)確定了大多數(shù)基因的表達QTL（eQTL）和剪接QTL（sQTL）。然而，這些研究主要是通過測量大塊組織（bulk tissue）樣本的基因表達來進行的，從而掩蓋了基因調(diào)控效應(yīng)的細胞特異性，進而限制了它們的功能解釋。鑒定具有活性QTL的細胞類型將是揭示導致復(fù)雜性狀變異的分子機制的關(guān)鍵。最近的研究展示了通過使用細胞類型比例的計算估計，從大塊組織RNA測序數(shù)據(jù)中識別細胞類型特異性QTL的可行性。到目前為止，這樣的方法只應(yīng)用于有限數(shù)量的細胞類型和組織。

在一項新的研究中，通過將這種方法應(yīng)用于GTEx組織的不同細胞類型，來自德國、美國、西班牙和瑞士的研究人員表征了人類組織中遺傳效應(yīng)的細胞特異性，并描述這些效應(yīng)對復(fù)雜性狀的貢獻。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年9月11日的Science期刊上，論文標題為“Cell type–specific genetic regulation of gene expression across human tissues”。

越來越多的基于計算機的細胞類型解卷積方法和相關(guān)的具有細胞類型特異性標志基因的參考序列集（reference panel）使得人們能夠從大塊組織基因表達數(shù)據(jù)中穩(wěn)健地估計特定細胞類型的富集度。這些研究人員對來自GTEx項目的35個組織的7種細胞類型（脂肪細胞、上皮細胞、肝細胞、角質(zhì)細胞、肌細胞、神經(jīng)元和中性粒細胞）進行了基準測試，并使用它們的富集估計值來繪制至少一種細胞類型特異性的QTL。他們通過測試基因型和細胞類型富集之間的相互作用，繪制了這樣的細胞類型相互作用的eQTL（ieQTL）和sQTL（isQTL）。

通過使用43對組織和細胞類型，這些研究人員發(fā)現(xiàn)3347個蛋白編碼基因和長鏈基因間非編碼RNA（lincRNA）基因具有ieQTL，987個基因具有isQTL（在每對組織和細胞中的錯誤發(fā)現(xiàn)率為5%）。為了驗證這些發(fā)現(xiàn)，他們在現(xiàn)有的外部數(shù)據(jù)集中測試了QTL的復(fù)制，并應(yīng)用eQTL雜合子的等位基因特異性表達進行了獨立驗證。

這些研究人員分析了細胞類型相互作用QTL的組織共享模式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ieQTL富集于具有組織特異性eQTL的基因，一般不在不相關(guān)的組織中共享，這說明組織特異性的eQTL來源于組織特異性的細胞類型。

最后，這些研究人員測試了ieQTL和isQTL與87個復(fù)雜性狀的遺傳關(guān)聯(lián)的共定位情況。他們發(fā)現(xiàn)細胞類型相互作用QTL富集于復(fù)雜的性狀關(guān)聯(lián)，并發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個在大塊組織中未被檢測到的位點的共定位，相應(yīng)地比與標準QTL的共定位增加了>50%。這些結(jié)果還揭示了類似數(shù)量的共定位標準QTL的細胞特異性和潛在起源。

在GTEx組織中鑒定出的7種細胞類型的ieQTL和isQTL表明絕大多數(shù)細胞類型特異性QTL還有待發(fā)現(xiàn)。這項研究的共定位結(jié)果表明繪制細胞類型特異性QTL的綜合圖譜將對獲得復(fù)雜性狀關(guān)聯(lián)的機制理解非常有價值。這些研究人員預(yù)計，這項研究中提出的方法將可作為繪制單細胞中QTL的研究的補充。