文獻速讀——近期《Nature》大盤點

Nature：ecDNA如何促使癌基因表達擴增？

原文標題：

ecDNAhubs drive cooperative intermolecular oncogene expression

主流觀點一致認為：基因都是在染色體上。而染色體外DNA（ecDNA）這一概念的出現(xiàn)顛覆了大家的傳統(tǒng)認知。

ecDNA是一種存在于染色體外，高度開放的DNA 顆粒，普遍存在于人類癌細胞中。可以通過基因擴增和改變基因調(diào)控來介導癌基因的高表達，被認為與腫瘤的異質(zhì)性和耐藥性相關(guān)。

今日斯坦福研究人員，通過對致癌ecDNA的細胞核空間、表觀遺傳因子和轉(zhuǎn)錄調(diào)控的研究發(fā)現(xiàn)：聚集在間期細胞核中的ecDNA可以“團結(jié)協(xié)作”（強烈聚集），驅(qū)動分子間增強子信號來促使癌基因表達擴增。

原文鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34819668/

Nature：自身免疫干細胞樣CD8 T細胞群驅(qū)動1型糖尿病

原文標題：

An autoimmune stem-like CD8 T cell population drives type 1 diabetes

I型糖尿病屬于自身免疫疾病，仿佛是癌癥的對立面，為何免疫系統(tǒng)會有這兩種極端表現(xiàn)？

經(jīng)過四年的研究，研究人員給出了解答：自身反應(yīng)性T細胞繼續(xù)戰(zhàn)斗的能力取決于一群干細胞樣T細胞（stem-like T cell），后者會持續(xù)補充自身反應(yīng)性T細胞的庫存。

這種類型的干細胞樣T細胞以前從未在自身免疫性疾病中觀察過，他們認為它可能對改善自身免疫性疾病和癌癥的治療有著重要的意義。

原文鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34847567/

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Nature：揭示了癢覺感知的分子機制

原文標題：

Structure，function and pharmacology of human itch receptor complexes

有研究人員發(fā)現(xiàn)，在背根神經(jīng)節(jié)中有一種特殊的感受器，可以感知氯喹及腦啡肽原降解產(chǎn)物（BAM8-22）引起的瘙癢信號，但這些信號不能引起疼痛，自此，癢覺受體家族逐漸被人們熟知。

近日，中國科研團隊就癢覺受體MRGPRX2對多肽和過敏性藥物的感知藥理學問題，進行了詳細的表征。利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)解析了不同配體作用下癢覺受體MRGPRX2與Gi蛋白三聚體復合物的結(jié)構(gòu)。

研究人員發(fā)現(xiàn)癢覺受體有非常獨特的配體識別口袋；并結(jié)合生化和細胞實驗揭示了癢覺受體識別不同配體的通用機制，發(fā)現(xiàn)了癢覺受體特有的激活方式，并為靶向癢覺受體的藥物開發(fā)提供理論及結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

原文鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34789875/

Nature：FABP4和核苷激酶的激素復合物調(diào)控胰島功能

原文標題：

A hormone complex of FABP4 and nucleoside kinases regulates islet function

脂肪細胞中釋放能量儲存對于在能量不足時維持生存至關(guān)重要。然而，與胰島素抵抗和/或胰島素不足相關(guān)的，不受控制或慢性脂肪分解會破壞代謝穩(wěn)態(tài)。fabkin是一種最近發(fā)現(xiàn)的激素，它由多種蛋白復合而成，包括脂肪酸結(jié)合蛋白4 (FABP4)。盡管在臨床前模型和人體內(nèi)循環(huán)FABP4水平與心臟代謝疾病密切相關(guān)，但尚未描述其作用機制。

近日，有科研團隊通過一系列實驗，發(fā)現(xiàn)FABP4-ADK-NDPK復合物Fabkin代表了一種以前未知的激素和作用機制，它將能量狀態(tài)與代謝器官的功能相結(jié)合，是對抗代謝疾病的一個很有前途的靶點。

原文鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34880500/

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Nature：藥物對腸道微生物組的影響巨大

原文標題：

Combinatorial, additive and dose-dependent drug–microbiome associations

用藥情況在全球范圍內(nèi)越來越普遍。II型糖尿病、肥胖和冠狀動脈疾病等心臟代謝性疾病的發(fā)病率與死亡率持續(xù)上升。受影響的人不得不持續(xù)服用多種藥物。

近日，德國科學家分析了28種不同藥物和幾種藥物組合的影響。

我們都知道，腸道微生物組由數(shù)十億個對身體正常功能至關(guān)重要的微生物組成。研究發(fā)現(xiàn)許多藥物對腸道細菌的組成和狀態(tài)有負面影響。

不僅如此，這些影響，比疾病、飲食和吸煙的影響加起來還要明顯。

原文鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34880489/

Nature：基因組相同的癌細胞，行為或許會不同！

原文標題：

Non-genetic determinants of malignant clonal fitness at single-cell resolution

所有癌癥都是經(jīng)過一段克隆選擇期和克隆擴增期后出現(xiàn)的。盡管越來越多關(guān)于腫瘤內(nèi)遺傳異質(zhì)性所賦予的進化研究被發(fā)表，但對于導致腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和惡性克隆適應(yīng)度的非遺傳機制知之甚少。

最近，澳大利亞的科研團隊，開發(fā)出一種可以幫助追蹤，隨時間延續(xù)，單一癌細胞的調(diào)節(jié)性基因組發(fā)生的變化的技術(shù)——單細胞分析和譜系追蹤(SPLINTR)。

通過這項技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)惡性克隆優(yōu)勢是一種細胞固有的和可遺傳的特性，它通過抗原呈遞的抑制和分泌性白細胞肽酶抑制劑基因(Slpi)表達的增加而促進，我們從遺傳學上驗證了該基因是急性髓系白血病的調(diào)節(jié)劑。

原文鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34880496/

Nature：抗原呈遞的先天淋巴樣細胞調(diào)控神經(jīng)炎癥

原文標題：

Antigen-presenting innate lymphoid cells orchestrate neuroinflammation

多發(fā)性硬化癥影響著全世界200多萬人。包括阿爾茨海默病和帕金森病在內(nèi)的，其他慢性腦部炎癥疾病，也困擾著數(shù)以千萬計的人。

有證據(jù)顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的促炎T細胞與多發(fā)性脫髓鞘和神經(jīng)退行性疾病有因果關(guān)系，但控制這些反應(yīng)的途徑尚不清楚。

在一項新的研究中，研究人員探究了一種稱為3型先天淋巴細胞（group 3 innate lymphoid cell, ILC3）的免疫細胞，并利用多發(fā)性硬化癥的小鼠模型證實大腦中的這些炎癥性ILC3作為抗原呈遞細胞發(fā)揮作用。

通過實驗發(fā)現(xiàn)：這些免疫細胞向T細胞展示髓鞘蛋白（包圍著神經(jīng)纖維的絕緣層的主要成分）片段，促使它們攻擊髓鞘，造成神經(jīng)損傷，從而引起疾病癥狀。他們發(fā)現(xiàn)炎癥性ILC3與小鼠大腦中的活躍炎癥和神經(jīng)損傷區(qū)域中的T細胞密切相關(guān)。

如果從ILC3中移除一種名為MHCII的關(guān)鍵分子，則可以阻止這些小鼠患上類似于多發(fā)性硬化癥的疾病。其中MHCII通常用于抗原呈遞過程。這種移除基本上可以阻止這些免疫細胞激活攻擊髓鞘的T細胞的能力。

該研究的數(shù)據(jù)定義了炎癥性ILC3群體，這對直接促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的t細胞依賴性神經(jīng)炎癥至關(guān)重要，并揭示了利用周圍組織中的ILC3預防自身免疫性疾病的潛力。

原文鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34853467/