發(fā)器官和細(xì)胞雙重特異性mRNA靶向遞送技術(shù)

mRNA療法因其研發(fā)周期短、生產(chǎn)成本低、制備工藝簡單、起效快等多種優(yōu)勢(shì)，已被廣泛應(yīng)用于疫苗研發(fā)、蛋白替代療法和基因編輯等領(lǐng)域。脂質(zhì)納米顆粒（Lipid Nanoparticle，LNP）是目前遞送mRNA的**載體之一。然而，LNP的靶向遞送能力尚存在限制，其在肝臟和肌肉遞送方面已取得顯著進(jìn)展，但對(duì)肝外器官的靶向遞送仍面臨挑戰(zhàn)。此前，我們開發(fā)了一種通用的器官選擇性遞送策略，簡稱Selective ORgan Targeting (SORT)技術(shù)（Nature Nanotechnology,2020）。通過在傳統(tǒng)的四組分LNP中引入帶有不同電荷的SORT脂質(zhì)分子，可將mRNA特異性地遞送至小鼠的肝臟、脾臟或肺部。然而，SORT技術(shù)僅局限于器官層面的靶向，尚無法實(shí)現(xiàn)對(duì)靶器官內(nèi)特定細(xì)胞類型的選擇性遞送。

2024年10月10日，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所魏妥研究組與北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院程強(qiáng)課題組合作，在Advanced Materials上發(fā)表了題為“Simplified Lipid Nanoparticles for Tissue- And Cell-Targeted mRNA Delivery Facilitate Precision Tumor Therapy in a Lung Metastasis Mouse Model” 的研究論文，該研究通過結(jié)合基于LNP的器官靶向遞送和mRNA序列的受控表達(dá)，開發(fā)了一種器官和細(xì)胞雙重特異性的mRNA-LNP遞送平臺(tái)，簡稱SELECT平臺(tái)。該平臺(tái)通過系統(tǒng)優(yōu)化開發(fā)出三組分LNPs，可以將mRNA靶向遞送到肺臟、肝臟和脾臟；通過在mRNA骨架中引入特定的microRNA（miRNA）靶點(diǎn)的反向互補(bǔ)序列，實(shí)現(xiàn)了mRNA在靶組織特定細(xì)胞類型中的受控蛋白質(zhì)表達(dá)。

研究團(tuán)隊(duì)首先借助SORT技術(shù)獲得了靶向肺部的五組分SM-102 LNP，然后通過正交實(shí)驗(yàn)對(duì)LNP組分進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與五組分和四組分LNP相比，去除磷脂DSPC和膽固醇的三組分LNP（Simplified targeted LNP，stLNP）在遞送效率和器官特異性方面均表現(xiàn)更佳。stLNP不僅為靶向遞送至肺臟、脾臟和肝臟提供了通用策略，而且大大簡化了LNP的優(yōu)化過程。此外，通過在mRNA骨架中引入miR-142的反向互補(bǔ)序列（miR-142ts），解決了肺靶向stLNP和肝靶向stLNP在脾臟器官中的表達(dá)泄漏問題，并分別提高了stLNP在肺臟和肝臟中的遞送效率。

該研究進(jìn)一步分析了腫瘤細(xì)胞與肺部正常組織細(xì)胞中miRNA的表達(dá)豐度差異，發(fā)現(xiàn)miR-126在肺部正常組織細(xì)胞中表達(dá)極高，而在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)極低。借助細(xì)胞內(nèi)源性miRNA的表達(dá)差異，研究團(tuán)隊(duì)將miR-142ts和miR-126ts雙靶點(diǎn)整合到mRNA骨架中，顯著降低了mRNA在肺部正常組織細(xì)胞中的表達(dá)，同時(shí)不影響其在腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)，從而提供了一種將mRNA精確遞送到肺內(nèi)腫瘤細(xì)胞的方法，將這一方法命名為SELECT（Simplified LNP with Engineered mRNA for Cell-type Targeting）。為了驗(yàn)證SELECT技術(shù)能否實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)腫瘤治療，研究團(tuán)隊(duì)篩選并合成了來源于人中性粒細(xì)胞的彈性蛋白酶（hELANE）mRNA，該靶點(diǎn)可以特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞造成的損傷最小。miR142ts-126tsSELECT-hELANE在黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型中實(shí)現(xiàn)了針對(duì)腫瘤細(xì)胞的mRNA藥物精準(zhǔn)遞送，并產(chǎn)生了高效的抑瘤效果。

該研究開發(fā)了一種簡化LNP平臺(tái)與工程化mRNA結(jié)合的精準(zhǔn)腫瘤治療策略，顯著提高了mRNA療法在肺轉(zhuǎn)移腫瘤中的治療效果。這一策略為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)腫瘤治療提供了新的技術(shù)方向，具有廣泛的臨床應(yīng)用潛力，也為針對(duì)其他特定細(xì)胞類型的mRNA療法展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景。

北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院程強(qiáng)研究員與中國科學(xué)院動(dòng)物研究所魏妥研究員為論文的共同通訊作者，北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院博士研究生費(fèi)圓和中國科學(xué)院動(dòng)物研究所博士研究生于曉璐為共同**作者。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。

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