研究發(fā)現(xiàn)冠狀病毒S蛋白抑制宿主細胞天然免疫的通用機制

2024年12月19日，武漢大學病毒學國家重點實驗室徐可教授團隊在國際學術(shù)期刊Journal of Virology上在線發(fā)表了題為 “SARS-CoV-2 S protein disrupts the formation of ISGF3 complex through conserved S2 subunit to antagonize type I interferon response” 的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)多種感染人的冠狀病毒利用外膜蛋白（S蛋白）抑制宿主細胞的干擾素通路，揭示了冠狀病毒對抗宿主天然免疫系統(tǒng)的一種通用機制。

在這項研究中，研究人員篩選了新冠病毒編碼的19個病毒蛋白，發(fā)現(xiàn)S蛋白可顯著抑制干擾素下游效應(yīng)基因元件（ISRE）的活性，野生株新冠病毒以及多種變異毒株，包括阿爾法（Alpha）、貝塔（Beta）、伽馬（Gamma）、伊塔（Eta）、卡帕（Kappa）、德爾塔（Delta）、拉姆達（Lambda）和奧密克戎（Omicron）變異毒株的S蛋白均具有抑制干擾素通路的功能。研究人員分析了SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-229E、HCoV-HKU1等多種感染人的冠狀病毒S蛋白，發(fā)現(xiàn)在進化上相對保守的S2亞基是冠狀病毒抑制干擾素通路的共性結(jié)構(gòu)域。這表明，冠狀病毒不僅編碼多種病毒蛋白對抗宿主天然免疫系統(tǒng)，更通過保守的病毒序列廣泛地破壞宿主細胞的抗病毒免疫（圖1）。

干擾素信號通路通過激活效應(yīng)細胞的JAK-STAT信號傳導途徑產(chǎn)生先天免疫應(yīng)答。該通路上的效應(yīng)蛋白STAT1、STAT2、IRF9 首先形成三元復合物ISGF3，再進入細胞核，才能激活下游抗病毒基因的表達。機制研究表明，在冠狀病毒S蛋白表達的細胞中，ISGF3復合物的所有組分都被禁錮于細胞質(zhì)中，并與S蛋白發(fā)生強烈的共定位現(xiàn)象。這說明，冠狀病毒的S蛋白將ISGF3復合物錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，導致其喪失了細胞核定位和基因轉(zhuǎn)錄功能。蛋白相互作用實驗結(jié)果表明，S蛋白通過競爭結(jié)合STAT2的CCD結(jié)構(gòu)域，阻止STAT2招募IRF9，從而抑制了ISGF3復合體的形成。

由于冠狀病毒S蛋白也是冠狀病毒疫苗的主要抗原，本研究發(fā)現(xiàn)的S蛋白抑制天然免疫的分子機制將有助于認識新冠病毒和其他人類冠狀病毒逃逸宿主免疫的通用策略，也為優(yōu)化設(shè)計冠狀病毒疫苗提供了參考思路。該成果在正式發(fā)表前，已于2022年6月6日發(fā)表于預印平臺bioRxiv（https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.06.06.494494v1）。武漢大學生命科學學院徐可教授和周立副教授為論文共同通訊作者，武漢大學蔡曾博士、武漢大學生命科學學院博士生倪文佳、碩士生李文康為論文共同**作者。該研究得到了陳宇教授、藍柯教授的幫助，以及武漢大學生命科學學院、武漢大學泰康生命醫(yī)學中心、武漢大學疫苗研究院等平臺的支持，研究得到國家自然科學基金、湖北省自然科學基金、中國博士后科學基金的資金資助。

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