葡萄糖-6-磷酸脫氫酶通過維持PINK1的穩(wěn)定性來調(diào)節(jié)線粒體自噬

線粒體自噬是一種選擇性的自噬形式，受損的線粒體通過自噬-溶酶體途徑被清除。線粒體自噬是線粒體質(zhì)量控制的重要組成部分，在維持線粒體穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。線粒體自噬功能障礙與許多疾病密切相關(guān)，包括癌癥、衰老和神經(jīng)退行性疾病。

目前，線粒體自噬的分子機制已經(jīng)得到了廣泛的研究。其中，PINK1 （pten誘導(dǎo)的激酶1）和Parkin（一種E3連接酶）在介導(dǎo)急性線粒體損傷后的線粒體自噬中起關(guān)鍵作用。PINK1和Parkin的突變與常見類型的帕金森病（PD）有關(guān)，因為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損失主要是由PINK1-Parkin介導(dǎo)的有絲分裂失調(diào)引起的。

近日，新加坡國立大學(xué)和澳門大學(xué)沈漢明教授團隊在《生命代謝》雜志上發(fā)表了題為“葡萄糖-6-磷酸脫氫酶通過維持PINK1的穩(wěn)定性來調(diào)節(jié)線粒體自噬”的研究論文。在本研究中，研究人員首先進行了全基因組CRISPR-Cas9篩選，以鑒定pink1 - parkinson介導(dǎo)的線粒體自噬的上游調(diào)節(jié)因子。在數(shù)百個陽性命中，他們集中在一個重要的酶，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD），這是戊糖-磷酸途徑（PPP）的限速酶，這是糖酵解的一個重要過程。

首先，他們通過建立G6PD敲除細胞驗證了篩選結(jié)果，發(fā)現(xiàn)G6PD的缺失可以阻止線粒體去極化劑寡霉素和抗霉素A （O/A）誘導(dǎo)的線粒體蛋白降解，表明G6PD是線粒體自噬所必需的。有趣的是，PPP本身并不參與線粒體自噬，這是基于敲除另一種PPP酶6-磷酸葡萄糖醇內(nèi)酯酶（PGLS）未能影響線粒體自噬的結(jié)果。然而，G6PD的催化活性是必需的，因為用G6PD抑制劑治療會損害O/A誘導(dǎo)的有絲分裂。

其次，作者檢查了G6PD在線粒體自噬中的調(diào)節(jié)作用的分子機制，發(fā)現(xiàn)G6PD的缺失會抑制線粒體全長PINK1的穩(wěn)定，從而抑制泛素（Ub）磷酸化。

第三，作者提供的證據(jù)表明G6PD和PINK1在線粒體中存在直接相互作用。雖然大部分G6PD存在于細胞質(zhì)中，但一部分G6PD定位于線粒體外膜，并與OMM蛋白TOM20和PINK1相互作用，通過去除G6PD的c端結(jié)構(gòu)域抑制這種相互作用，消除了G6PD在線粒體自噬中的積極作用。

最后，作者發(fā)現(xiàn)G6PD在線粒體自噬中的積極調(diào)節(jié)作用與維持細胞活力有關(guān)，因為G6PD的缺失導(dǎo)致線粒體應(yīng)激下細胞活力顯著降低。這可以通過用有絲分裂激活劑Spautin-1處理G6PD KO細胞來逆轉(zhuǎn)。綜上所述，本研究確定了G6PD在調(diào)節(jié)PINK1-Parkin介導(dǎo)的有絲分裂中的新作用，如下圖所示。因此，本研究的結(jié)果表明，G6PD功能的調(diào)節(jié)可能為調(diào)節(jié)線粒體自噬提供了新的機會，這是一種干預(yù)PD等神經(jīng)退行性疾病的策略。

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